Nacida en 1964 en Fort Jackson, Carolina del Sur, EE. UU., Mary Louise Parker recibió formación en teatro en la Escuela de Artes de Carolina del Norte cuando tenía veintitantos años y se mudó a Nueva York. Actuó en ECCO. Consiguió un trabajo midiendo tallas de zapatos para una empresa de calzado y, al mismo tiempo, comenzó a actuar en algunas obras de teatro. En 1990, interpretó el papel principal en "Prelude to a Kiss" de Craig Lucas y fue nominado. un premio Tony, ganando así atención en Broadway.
Al mismo tiempo, se estrenó en la pantalla grande otra obra representativa de Craig Lucas. Esta "Long Term Companion" fue también la primera película sobre el SIDA que apareció ante el público. elogios de los críticos. Sin embargo, cuando "Preludio al beso" llegó a la pantalla grande en 1992 ("El sexto sentido"), la novia de Hollywood Meg Ryan le quitó el papel que originalmente pertenecía a Parker. En los años siguientes, mientras Parker continuaba actuando en teatro, también esperaba mantener su popularidad en la pantalla grande. Colaboró sucesivamente con Susan Sarandon y Tommy Lee Jones en "The Witness" y coprotagonizó con Drew Barrymore. en "Bullets Over Broadway" e interpretó a la novia de John Cusack en "Bullets Over Broadway" de Woody Allen, dejando una profunda impresión en la gente.
En 1995, protagonizó junto a Mia Farrow la película "Reckless", también adaptada de la obra de Craig Lucas, y más tarde protagonizó junto a Nicole Kidman y John Malco Vicky y otros colaboraron en la película de época "A Lady's True Colors" y también apareció en algunas obras independientes de pequeño presupuesto, incluida su impresionante aparición en la película francesa "Five Ways to Love You".
Las obras representativas de Mary-Louise Parker en el escenario teatral durante este período incluyen "How I Learned To Drive", coprotagonizada con David Morse y "Proof", escrita por David Oborne, esta última de la cual ganó un Premio Tony, pero fue Gwyneth Paltrow quien interpretó el papel de Parker cuando posteriormente se adaptó a la gran pantalla. En los siguientes tres años, Mary Louise Parker sacrificó el escenario teatral y se concentró en desarrollarse en la pantalla grande. Sin embargo, la respuesta a películas como "Red Dragon" que protagonizó no fue satisfactoria. Al pasar a la pantalla chica, su papel de la activista feminista Amy pasó de invitada a habitual en The West Wing, lo que le valió nominaciones al Emmy y al Screen Actors Guild.
A principios de 2004, Parker se vio obligada a abandonar la serie debido a su embarazo. En 2003, "Angels in America" de Tony Kushner, ganadora del premio Tony, se convirtió en una miniserie de televisión de seis horas y media, con Mary-Louise Parker interpretando al personaje encerrado Harper, la esposa de un asistente legal gay. Joe, es una ama de casa desesperada que depende demasiado de los tranquilizantes; su actuación inmersiva, que incluyó desnudez frontal, le valió a Parker un Globo de Oro y un Premio Emmy a la Mejor Actriz de Reparto en una Miniserie.
Mary-Louise Parker regresó a Broadway en 2005 en "Reckless", de Craig Lucas, esta vez interpretando el papel principal de Mia Farrow en la versión cinematográfica. El papel le valió a Parker otra nominación al Premio Tony a la Mejor Actriz. El mismo año, también comenzó a protagonizar la serie de televisión de comedia negra "Baby" de Showtime.
A finales de 2005, la Universidad de Boston organizó una exposición específicamente para Parker en reconocimiento a sus logros como actriz. En 2006, Parker derrotó a cuatro competidores de "Desperate Housewives" por "Single Mom" y ganó el premio. Medalla de oro. Premio Ball a la mejor actriz de comedia musical. En los premios Emmy de 2007, fue nominada por "Sisters". También ganó la categoría de Mejor actriz en una miniserie y película para televisión por la película para televisión "The Bandit Bride". nominación. Cuando se emitió a continuación la tercera temporada de "Moms", Parker también regresó a la pantalla grande a través de "Death of a Gunslinger", dirigida por Andrew Dominic, en la que interpretó al legendario francotirador Jesse James (esposa de Brad Pitt). También protagonizó la película de fantasía infantil "The Trilogy".