Después de graduarse, escribió guiones para SNL y Los Simpson, hasta que recibió una llamada telefónica en 1993 para informarle que se hiciera cargo del programa nocturno de David Letterman con David Letterman. Esta no fue una buena noticia para Conan, quien no tuvo ninguna publicidad en ese momento. En cuanto al motivo, tiene que ver con la disputa entre Jay Leno, David Letterman y NBC. Hablaremos de ello más adelante...
De hecho, el primer año de Late Night con Conan O'Brien fue realmente muy difícil. Las calificaciones definitivamente no son comparables a las de cuando David estaba a cargo. Se decía que su estilo de presentador era "seguir saltando frente a la cámara, sin saber lo que quería hacer". En primer lugar, solo firmamos con él un acuerdo de renovación de una semana (todo el mundo sabe que las series de televisión estadounidenses suelen renovarse por una temporada). Pero gradualmente, el estilo sin sentido de Conan fue aceptado por el público general y finalmente encontró un lugar en NBC. No solo eso, NBC ya había decidido hace cinco años que Conan algún día reemplazaría a Jay Leno en el programa de entrevistas en horario de máxima audiencia (el programa de esta noche con Jay Leno), lo cual fue un movimiento sin precedentes.
En enero de 2013, la clásica serie de televisión china "Huan Zhu Ge Ge" aterrizó en los Estados Unidos. El presentador de programas de entrevistas estadounidense Conan y su buen amigo Andy fueron invitados a hacer el doblaje en inglés de "Huan Zhu". Ge Ge". Todo tipo de tonterías y bromas en el estudio de grabación están completamente divorciadas de la historia original, pero están perfectamente integradas con las imágenes de los personajes. Desencadenó un frenesí de volver a publicar en Sina Weibo.
A finales de 2008, Conan finalmente recibió el aviso oficial de reubicación. El 20 de febrero de 2009 se grabó en Nueva York el último episodio de Late Night with Conan O'Brien. Del 1 de junio de 2009 al 22 de enero de 2010, presentó "The Tonight Show with Conan O'Brien" en NBC. El 12 de abril de 2010, la red de cable TBS anunció que O'Brien presentaría un nuevo programa de entrevistas nocturno "The Conners" en TBS. El programa se inauguró el 8 de noviembre de 2010.