Justo después de que Michael rescatara exitosamente a su hermano Lincoln, quien fue acusado de asesino, de la prisión de Fox River, Michael, Lincoln y varios otros prisioneros fugitivos se convirtieron en el objetivo de una persecución nacional, y gradualmente los prisioneros restantes fueron condujo a Panamá. Aunque la verdad poco a poco se fue aclarando, Lincoln había sido absuelto por el tribunal estadounidense, pero la libertad y la felicidad de los hermanos duraron poco, porque Michael pronto fue enviado a la prisión de Sona por la "compañía", que tenía antecedentes gubernamentales. También fue la “compañía” que incriminó a Lincoln y lo encarceló. Michael pronto se da cuenta de que lo han enviado a esta prisión para que pueda planear otra fuga aparentemente extremadamente difícil y casi imposible. Esta vez, la persona a la que quiere ayudar a escapar es Weisler, un prisionero muy misterioso que vive en las alcantarillas. Michael es llevado por error a Sona, una prisión terrorista panameña. No había leyes, ni guardias, ni posibilidad de escapar.
La prisión de Sona no se parece a ninguna prisión de Estados Unidos. Ha habido disturbios entre reclusos que han mantenido a los guardias y departamentos relacionados a distancia. Después de eso, los guardias de la prisión sólo custodiaron la valla a decenas de metros de la prisión. En la prisión, los prisioneros tuvieron que valerse por sí mismos, pero ahora es el jefe de los prisioneros, Luciello, quien realmente administra la prisión internamente.
Desde que llegó a la prisión de Sona, lo único que Michael tiene que hacer es evitar que el jefe recluso Luciano sospeche o lo ofenda. Al mismo tiempo, debe tener cuidado con los tres prisioneros que fueron encarcelados con él, para que el plan de fuga no fracase: el rebelde agente del FBI Mahone también está involucrado en los asuntos de la "empresa". Barrick es un ex guardia de prisión en la penitenciaría de Fox River que quiere cazar fugitivos para obtener recompensas sin tener que ir a la cárcel. Theodore Bagwell es un asesino psicótico manco.
Por otro lado, Lincoln necesita ayuda para escapar de la prisión, porque sólo una fuga exitosa puede salvar a su hijo LJ y a la querida novia de Michael, Sarah. En Panamá, Lincoln conoció a Sucre, otro fugitivo de la prisión de Fox River, y a dos hermosas mujeres: Susan, una mujer despiadada de la empresa. La inocente novia de Wiesler, Sophia, no esperaba que se acercara el peligro.
El tiempo es muy limitado. Michael y Lincoln deben encontrar un lugar para reunirse con sus seres queridos lo antes posible, destruir la "compañía" y llevar a cabo el plan de fuga más difícil.