La característica central de la drogadicción es la búsqueda compulsiva de droga. Comprender los mecanismos de la búsqueda compulsiva de drogas nos ayudará a comprender con mayor precisión las bases neurobiológicas de la adicción a las drogas.
(1) Núcleos nerviosos y circuitos relacionados con la dependencia mental
La dependencia mental provocada por sustancias psicoactivas implica múltiples núcleos y áreas cerebrales, * * * que en su conjunto constituyen la corteza -estriato-talámica bucle (Figura en color 3-3), en el que los bucles de recompensa y los bucles relacionados con el aprendizaje y la memoria juegan un papel importante.
En tercer lugar, ¿las bases neurobiológicas de la dependencia mental?
Figura 3-3 ¿Circuito cortico-estriatal-talámico relacionado con la drogadicción
? Flecha roja: proyección dopaminérgica; flecha azul: proyección GABAérgica; flecha negra: se puede proyectar glutamato.
1. Circuito de recompensa del mesencéfalo.
Las sustancias psicoactivas pueden causar dependencia mental, que está estrechamente relacionada con sus funciones psicoactivas especiales, que incluyen placer, excitación, aumento de la excitación, mejora del estado de ánimo y el movimiento, aumento del comportamiento exploratorio e incluso alucinaciones, la más importante de las cuales es la recompensa.
Las recompensas tienen dos funciones principales: una es activar la conducta y cambiar inmediatamente la dirección y actividad de la conducta.
La otra función es el refuerzo, que puede cambiarse mediante el proceso de aprendizaje y memoria del comportamiento futuro.
El sistema de recompensa en el cerebro está compuesto principalmente por el sistema de dopamina mesolímbico.
Las neuronas dopaminérgicas se localizan en el VTA, y las fibras nerviosas se proyectan hacia NAc, PFC, hipocampo, núcleo del lecho de la estría terminal, núcleo septal, tubérculo olfatorio y amígdala.
Entre ellos, el bucle VTA-NAc se considera el principal circuito neuronal que codifica los efectos gratificantes agudos de las drogas adictivas y está estrechamente relacionado con los efectos gratificantes causados por las drogas.
Además, el VTA en este circuito también está regulado por proyecciones de glutamato en el PFC, amígdala e hipocampo y proyecciones GABA en el NAc. La NAc no sólo recibe proyecciones dopaminérgicas del VTA, sino que también está modulada por proyecciones glutamatérgicas de la CPF, la amígdala y el hipocampo.
NAc es el componente principal del cuerpo estriado ventral y es un núcleo clave para la convergencia e integración de la información. NAc se divide en cáscara y núcleo. El área de la cáscara media principalmente el efecto de recompensa de la droga, y el área central media principalmente el refuerzo condicionado.
Casi todas las sustancias adictivas pueden aumentar directa o indirectamente la concentración de dopamina fuera de las células NAc. Los individuos codificados por NAc obtienen euforia (recompensa) y tienen el deseo de volver a experimentar esta euforia (motivación).
Por tanto, el circuito de recompensa dopaminérgica de VTA-NAc es la misma vía que inicia la adicción.
En las primeras etapas de la toma de la droga, las sustancias psicoactivas activan la función del sistema dopaminérgico mesolímbico, aumentando significativamente el nivel de dopamina en la zona NAc, produciendo así una sensación de euforia;
Después del uso prolongado de drogas, conduce a cambios adaptativos sostenidos en los núcleos o sinapsis neuronales asociados con el sistema límbico de dopamina.
Aunque el efecto gratificante de la droga se debilitará gradualmente a medida que se tome durante un período de tiempo más largo (tolerancia de recompensa), se sensibilizará a las señales relacionadas con la droga, que es el principal factor que conduce a ansia y recaída.
Al mismo tiempo, el papel de la dopamina se ha ampliado, pasando de simplemente producir una sensación de euforia, a resaltar el significado de señales nuevas e inusuales, predecir la llegada de factores de recompensa y generar impulso (motivación). ), para promover aprendizajes relevantes.
2. Circuitos relacionados con el aprendizaje y la memoria
La adicción a las drogas es un hábito obstinado de estímulo-respuesta establecido por un aprendizaje anormal. Se ha demostrado que los circuitos neuronales relacionados con el aprendizaje y la memoria desempeñan un papel importante. papel en la formación y mantenimiento de conductas adictivas.
Las investigaciones sugieren que el cuerpo estriado dorsal (dStr), que participa en el aprendizaje y la memoria de los hábitos normales, puede desempeñar un papel especial en el comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas.
La base conductual de la transición de la medicación regular a la medicación forzada es la transición de una conducta decidida a una conducta habitual, y su estructura neurobiológica es la migración de NAc a la función dStr.
DStr se puede dividir en dos subregiones: estriado dorsolateral (dlStr) y estriado dorsomedial (dmStr).
DmStr acepta el bucle formado por las proyecciones PFC (función similar al área nuclear NAc), participa principalmente en el aprendizaje del acoplamiento comportamiento-resultado, afecta el comportamiento con propósito y está relacionado con el uso regular de drogas; está relacionado con dlStr, dlStr participa principalmente en el aprendizaje del acoplamiento estímulo-respuesta, afecta el comportamiento habitual y puede estar relacionado con el consumo compulsivo de drogas. En las primeras etapas del establecimiento del modelo de autoadministración de cocaína en ratas, la cantidad de dopamina liberada por el putamen de NAc aumentó significativamente y la intervención de la función de NAc afectó el consumo de drogas y el comportamiento de búsqueda de drogas. Con la prolongación del consumo de drogas, dStr reemplaza a NAc y domina la regulación de las conductas adictivas.
Después de 45 días de entrenamiento de autoadministración de cocaína, la liberación de DA (pero no de NAc) en dlStr de rata aumentó significativamente. La inactivación de dlStr restaura el comportamiento de búsqueda de cocaína dirigido a un objetivo, pero inhibe el comportamiento de búsqueda compulsiva de drogas. Además, mediante tomografía por emisión de positrones (PET), se descubrió que los cambios en la utilización de la glucosa en el cerebro de los monos rhesus se limitaban a la NAc sólo 5 días después del entrenamiento de autoadministración de cocaína, pero que después de 100 días de administración de la droga, estos cambios Se había extendido hasta la cola la mayor parte del putamen (correspondiente al roedor dStr).
Los estudios clínicos también han encontrado que la función de la dopamina en el dStr (pero no en el cuerpo estriado ventral) de los adictos a la cocaína se correlaciona positivamente con el ansia inducida por señales.
Por lo tanto, la conversión de las funciones del cuerpo estriado ventral y dorsal es una de las razones importantes del comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas. Este proceso de conversión está regulado por la energía del glutamato en diferentes áreas cerebrales de la corteza prefrontal.
En el proceso de evolución desde el consumo habitual de drogas hasta el consumo compulsivo de drogas, las funciones de NAC y dStr no existen de forma aislada, sino que se forman a través del bucle espiral de cuerpo estriado-sustancia negra-estriado (SNS). Funcionalmente vinculadas, las cascadas NAc y DSTR pueden estar involucradas en el desarrollo de conductas de búsqueda de drogas asociadas con el uso compulsivo de drogas.
Además, como núcleo clave para la memoria emocional, la amígdala también juega un papel importante en la conducta adictiva. La amígdala central participa principalmente en la conducta compulsiva de búsqueda de drogas, y la amígdala lateral desempeña un papel clave en el aprendizaje y la memoria relacionados con señales condicionadas relacionadas con las drogas y en la inducción de recaídas.
Como centro de la memoria, el hipocampo desempeña un papel importante en el aprendizaje y la memoria relacionados con señales contextuales y en la inducción de recaídas.
Las estructuras subcorticales antes mencionadas son muy importantes en la formación de la adicción y del aprendizaje y la memoria patológica, aunque no son todos los elementos, pero sí son prerrequisitos esenciales.
La evidencia biológica más poderosa es que los nematodos también pueden ser adictos a sustancias psicoactivas y formar algunos comportamientos de memoria relativamente simples, mientras que los nematodos no tienen estructuras cerebrales centrales complejas.
Por lo tanto, es necesario prestar atención a los resultados de la investigación anterior y considerar plenamente su valor e importancia en la intervención en adicciones.
3. La corteza prefrontal desempeña un amplio papel regulador en la conducta adictiva.
La CPF también es una región cerebral clave en la adicción a las drogas y está involucrada en muchos aspectos de la adicción a las drogas, incluidos el deseo, la motivación y la toma de decisiones.
Actualmente se cree que la corteza prefrontal media (mPFC), la corteza orbitofrontal (OFC) y la corteza cingulada anterior (ACC) de la PFC están estrechamente relacionadas con el consumo compulsivo de drogas.
Los drogadictos suelen mostrar disfunciones cognitivas como sesgo de atención, deterioro de la toma de decisiones y déficit de inhibición de impulsos. Drogas y estimulación relacionada con las drogas, que conducen a una conducta compulsiva de búsqueda de drogas.
La razón principal es que la estructura y función de PFC han cambiado.
La CPF recibe proyecciones dopaminérgicas del VTA y proyecciones glutamatérgicas del hipocampo y la amígdala basolateral, y envía fibras glutamatérgicas para inervar el VTA, la NAc, el hipocampo y la amígdala basolateral.
Los cambios adaptativos en la función del bucle de glutamato de las proyecciones de mPFC a la NAc conducen a déficits funcionales en el control y la sensibilización a los estímulos relacionados con los fármacos.
MPFC incluye la corteza prefrontal dorsomedial (PrL) y la corteza prefrontal ventromedial (IL), entre las cuales la PrL se proyecta principalmente al núcleo de NAc y la IL se proyecta principalmente a la capa de NAc. La proyección nuclear de PrL-NAc regula principalmente la motivación de búsqueda de drogas, y la proyección de la capa de IL-NAc regula principalmente la expresión del comportamiento de búsqueda de drogas.
El uso prolongado y extensivo de drogas adictivas conduce al debilitamiento de la función de proyección de PrL a la NAc y promueve la formación de un comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas.
La OFC predice eventos a través de conexiones neuronales con la amígdala basal lateral y NAc y orienta la toma de decisiones comparando valores y expectativas.
Una vez dañado el OFC, se producirá un juicio erróneo de los resultados de la reacción, lo que provocará la aparición de reacciones obsesivas. La regulación negativa de la función OFC causada por el abuso de drogas a largo plazo puede causar dificultades en la toma de decisiones en los adictos y provocar un comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas.
Además, alterar el ACC destruirá la capacidad de prestar atención selectivamente y distinguir diferentes señales condicionadas. La pérdida de estas habilidades resultará en la incapacidad de proporcionar información oportuna y precisa para iniciar mecanismos de inhibición conductual.
En resumen, la disfunción cognitiva de la CPF causada por el consumo prolongado de drogas es otra razón importante para el consumo compulsivo de drogas. Además
PFC también participa en conductas adictivas a las drogas al mejorar la prominencia del valor y la importancia motivacional de los estímulos.
4. Circuitos neuronales relacionados con la recaída
Incluso después de una abstinencia prolongada, las señales y el entorno relacionados con las drogas, pequeñas dosis de ignición de las drogas y el estrés también pueden inducir una recaída. Punto difícil en el tratamiento de desintoxicación de drogas.
Después de una extensa investigación, Kalivas propuso el circuito neuronal de la recaída (Figura en color 3-4). La proyección desde el VTA a la amígdala basal lateral y luego a la PFC es una vía de señal relacionada con el fármaco que induce la recaída;
La amígdala extendida (incluida la amígdala central, el núcleo del lecho de la estría terminal y NAc shell) se proyecta al VTA y luego al PFC. La proyección es una vía para la recaída inducida por el estrés.
La proyección del PFC al núcleo de NAc y luego al globo pálido ventral es la misma vía que induce la recaída debido al estrés, señales relacionadas con drogas o drogas.
El sistema glutamato es dominante en la recaída en comparación con la dopamina.
? Figura 3-4 ¿Circuitos neuronales de recurrencia
? Rojo: Recaída inducida por drogas, señales o estrés;
? Verde: La vía a través de la cual las señales inducen la recaída
Azul: La vía a través de la cual el estrés conduce a la recaída
(2) Sistema de neurotransmisores relacionados con la dependencia mental
Neurotransmisor La calidad es la base material para realizar el funcionamiento de los circuitos neuronales. Según los resultados de las investigaciones existentes, casi todos los neurotransmisores centrales conocidos están implicados en la adicción a las drogas en distintos grados.
Entre ellos, los sistemas neurotransmisores de dopamina y glutamato son los más estudiados y los más importantes.
1. Sistema dopaminérgico
El efecto de recompensa mediado por la vía neuronal dopaminérgica VTA-NAc es el primer paso en el inicio de la adicción. Casi todas las sustancias psicoactivas pueden activar directa o indirectamente esta vía neuronal dopaminérgica, pero sus mecanismos de acción iniciales son diferentes.
Los opioides inhiben la actividad de las neuronas GABAérgicas activando los receptores μ-opioides en las interneuronas VTA GABAérgicas, liberando así la inhibición de las neuronas GABAérgicas en las neuronas dopaminérgicas VTA y aumentando la cantidad de dopamina liberada en la NAc. Neuronas de proyección GABAérgicas en la NAc para codificar efectos de recompensa;
La cocaína y los estimulantes de tipo anfetamínico actúan sobre las terminaciones nerviosas dopaminérgicas en la NAc, y la cocaína inhibe la dopamina en la membrana plasmática. El transportador bloquea la recaptación de dopamina;
Los estimulantes de tipo anfetamínico no solo bloquean la recaptación de dopamina al inhibir el transportador de dopamina de la membrana plasmática, sino también el transportador vesicular inverso de monoamina 2 y el transporte de monoamina de la membrana plasmática. Promueve el transporte inverso de dopamina y aumenta el contenido de dopamina extracelular, regulando así la función de la dopamina. vía en VTA-NAc.
El cannabis puede aumentar la activación de las neuronas dopaminérgicas VTA y la concentración de dopamina en la NAc activando los receptores CB1 en las neuronas GABAérgicas y glutamatérgicas.
La nicotina puede activar los receptores nicotínicos de acetilcolina α4β2 ubicados en las neuronas dopaminérgicas VTA, aumentando así la liberación de dopamina de las neuronas dopaminérgicas VTA en la NAc.
El etanol aumenta la liberación de dopamina a partir de la NAc de alguna forma indirecta actuando sobre los receptores GABAA y los receptores NMDA.
Al principio, se creía que la dopamina era la base material de la recompensa (euforia), pero en los últimos años se ha descubierto que la dopamina también media en los errores en las expectativas de recompensa y en el aprendizaje de asociaciones relacionadas con la recompensa.
Schultz et al. estudiaron sistemáticamente la respuesta de las neuronas dopaminérgicas VTA a la estimulación de recompensa.
En el modelo experimental de entrenamiento de condicionamiento clásico en monos rhesus, encontraron que la estimulación de recompensa natural (como jugo y comida) causaba un aumento en la frecuencia de descarga fásica de las neuronas dopaminérgicas en el área cerebral VTA, pero La estimulación no natural no puede causar un aumento en la frecuencia de descarga fásica de las neuronas dopaminérgicas, lo que sugiere que las neuronas dopaminérgicas pueden distinguir los estímulos de recompensa de los estímulos que no son de recompensa;
Más investigaciones muestran que para diferentes estímulos de recompensa natural, la arriba No hubo diferencias significativas en los patrones de activación de las neuronas dopaminérgicas, lo que sugiere que las neuronas dopaminérgicas no pueden distinguir la naturaleza de las recompensas naturales.
Además, las neuronas dopaminérgicas también participan en el aprendizaje de recompensa, lo que demuestra que se pueden establecer reflejos condicionados pavlovianos en respuesta a estímulos de recompensa. Cuando una señal sonora o luminosa se combina repetidamente con la recompensa original (jugo), un único estímulo condicionado (señal sonora o luminosa) también puede provocar un aumento en la frecuencia de descarga de fase de las neuronas dopaminérgicas, lo que indica que la dopamina no solo responde a la recompensa. sí mismo (jugo), pero también responde a la anticipación de la recompensa (estímulo condicionado).
Esta respuesta a la recompensa y a los estímulos condicionados emparejados cambia gradualmente a medida que aumenta el número de entrenamientos emparejados. Al inicio del entrenamiento, sólo la recompensa original puede provocar un aumento en la frecuencia de activación de las neuronas dopaminérgicas; a mitad del entrenamiento, tanto la recompensa como la estimulación condicionada pueden provocar un aumento en la frecuencia de activación de las neuronas dopaminérgicas después del entrenamiento (la conexión; entre estimulación condicionada y recompensa está firmemente establecido), sólo la estimulación condicionada puede inducir un aumento en la frecuencia de activación de las neuronas dopaminérgicas.
Esto demuestra que la respuesta de las neuronas dopaminérgicas a la recompensa original puede transferirse al estímulo condicionado relacionado con la recompensa mediante el aprendizaje asociativo. Cuando no se da ningún estímulo condicionado, los animales de experimentación no pueden predecir que pueden recibir recompensas (las recompensas son impredecibles). Dar estímulos de recompensa puede provocar un aumento en la frecuencia de activación de las neuronas dopaminérgicas; cuando se dan estímulos condicionados, los animales de experimentación pueden esperar recibir recompensas; (las recompensas son predecibles), dan un estímulo de recompensa (la recompensa es consistente con la expectativa), el estímulo condicionado puede aumentar la frecuencia de activación de las neuronas dopaminérgicas, pero la recompensa en sí no cambia la frecuencia de activación de las neuronas dopaminérgicas; El estímulo condicionado se da sin recompensa (error de predicción de recompensa) Cuando, el estímulo condicionado provoca un aumento en la frecuencia de activación, mientras que la recompensa que no aparece provoca una disminución en la frecuencia de activación. Estos resultados indican que las neuronas dopaminérgicas no responden a todas las recompensas sino sólo a la diferencia entre las recompensas reales y esperadas, es decir, sólo al error esperado en la recompensa.
. Las neuronas dopaminérgicas responden positivamente cuando una recompensa es mejor de lo esperado o llega inesperadamente, y negativamente cuando una recompensa es peor de lo esperado o no ocurre en el momento esperado.
Las sustancias psicoactivas provocan aumentos excesivos y continuos de los niveles de dopamina en la hendidura sináptica, haciendo que el cerebro crea erróneamente que las recompensas de las drogas son mejores de lo esperado, resaltando así el valor de las drogas e induciendo un comportamiento de búsqueda de drogas. .
Debido a que la liberación de dopamina inducida por drogas es mayor y más sostenida que la inducida por recompensas naturales como la comida, por un lado los estímulos relacionados con las drogas están más fuertemente relacionados con las recompensas y, por otro, con la recompensa natural. Los objetivos se devalúan.
Además, la dopamina también media el aprendizaje relacionado con el comportamiento-resultado y el aprendizaje de hábitos (aprendizaje relacionado con el estímulo-respuesta).
La dopamina extracelular actúa activando los receptores de dopamina. Los receptores de dopamina se dividen en cinco subtipos, como D1 ~ D5. Los subtipos D1 y D5 están acoplados a la proteína Gs y en conjunto se denominan receptores de dopamina tipo D1, que se distribuyen principalmente en la membrana postsináptica; los subtipos D2, D3 y D4 están acoplados a proteínas Gi/o y en conjunto se denominan receptores tipo D2. en las membranas presinápticas y postsinápticas. Las funciones mediadas por los receptores tipo D1 y los receptores tipo D2 y sus funciones en las diferentes etapas de la adicción son diferentes.
Los receptores tipo D1 median principalmente en la sensibilización a la recompensa y la motivación de las drogas adictivas y desempeñan un papel principal en la adaptación compensatoria del sistema nervioso central en las primeras etapas del consumo de drogas, mientras que los receptores tipo D2 pueden estar más involucrados en el refuerzo condicionado y la búsqueda compulsiva; La conducta frente a las drogas juega un papel destacado en la adaptación compensatoria del sistema nervioso central en las últimas etapas del consumo de drogas. La densidad de los receptores D2/D3 en el cuerpo estriado está reducida tanto en drogadictos como en modelos animales. Utilizando tecnología optogenética para inhibir las neuronas GABA espinosas moderadas positivas al receptor D2 en la NAc de ratones, los ratones desarrollaron un comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas. Las ratas muy impulsivas (baja densidad del receptor D2) tienen más probabilidades de desarrollar una búsqueda compulsiva de drogas, pero los estudios han demostrado que las ratas muy impulsivas retrasan sus hábitos de búsqueda de drogas durante el entrenamiento de refuerzo secundario. Estos estudios muestran que en las últimas etapas del desarrollo de la adicción, los receptores D2 y sus vías neuronales desempeñan un papel más importante que los receptores D1. La vía indirecta mediada por los receptores D2 domina la regulación del comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas, pero exactamente cómo se regula. no está claro. Además, la densidad del receptor D2 también puede ser un marcador biológico de susceptibilidad a la adicción. Las ratas altamente impulsivas consumieron la droga con más frecuencia durante el entrenamiento de autoadministración de cocaína, y las personas con personalidades altamente impulsivas tienen más probabilidades de abusar de drogas adictivas. La base molecular detrás de la alta impulsividad puede ser una reducción en la densidad del receptor D2: el ARNm del receptor D2 en NAc y VTA de ratas altamente impulsivas fue significativamente menor que el de ratas poco impulsivas, y los receptores D2/D3 en el cuerpo estriado ventral de ratas altamente impulsivas fueron significativamente menores que los de ratas poco impulsivas. Las ratas impulsivas fueron significativamente más bajas que las de las ratas poco impulsivas.
2. Sistema de glutamato
Como se mencionó anteriormente, el sistema de dopamina media principalmente en el refuerzo de drogas y juega un papel importante en el aprendizaje asociativo relacionado con la recompensa, pero juega un papel importante en Memoria asociativa a largo plazo. El impacto no es grande.
El sistema glutamato no lo es. Aunque el glutamato también participa en el aprendizaje asociativo relacionado con la recompensa, está más estrechamente relacionado con la memoria asociativa a largo plazo y desempeña un papel clave.
Por tanto, la implicación del sistema dopaminérgico es necesaria en el inicio y formación de la adicción.
;En el proceso de mantenimiento y recaída de la adicción, la implicación del sistema glutamato es fundamental.
Una gran cantidad de evidencia sugiere que la euforia inducida por las drogas y el inicio de la adicción requieren la liberación de dopamina en la NAc, y que con el uso repetido de drogas, la PFC y sus proyecciones glutamatérgicas a la NAc y otros núcleos Las neuronas también están involucradas. Por lo tanto, algunos estudiosos han propuesto que el desarrollo de la recaída del consumo ocasional de drogas al consumo habitual de drogas, del modo de consumo habitual de drogas al modo de consumo compulsivo, ha pasado por el sistema de dopamina en la corteza mesolímbica, el sistema de glutamato en la corteza prefrontal, y luego el cuerpo estriado cortical. Cambios en el sistema de glutamato.
En el proceso de adicción a las drogas, el glutamato regula directa o indirectamente la función del sistema dopaminérgico; de manera similar, la dopamina también puede afectar la función del glutamato a través de proyecciones de la corteza mesolímbica;
La actividad de las neuronas dopaminérgicas en el VTA está inervada por proyecciones nerviosas glutamatérgicas procedentes de la CPF, la amígdala y el hipocampo.
Por un lado, las fibras nerviosas glutamatérgicas introducidas en el VTA inervan las células de las neuronas dopaminérgicas, aumentando la excitabilidad de las células de las neuronas dopaminérgicas y promoviendo la liberación de dopamina en la NAc;
Por el otro Por otro lado, las fibras nerviosas glutamatérgicas aferentes a la NAc inervan las terminales de las neuronas dopaminérgicas y promueven la liberación de dopamina dentro de la NAc a través de mecanismos presinápticos.
Las espinas dendríticas de las neuronas moderadamente espinosas con energía GABA en la NAc forman conexiones sinápticas con terminales dopaminérgicos y terminales glutamatérgicos al mismo tiempo, y su actividad se ve afectada por el ajuste de estos dos neurotransmisores.
Por lo tanto, el glutamato también puede modular la sensibilización conductual que depende del sistema dopaminérgico mesolímbico.
La formación de sensibilización conductual requiere un aumento temporal en la liberación de glutamato del VTA, activando así las neuronas dopaminérgicas en el VTA y mejorando su activación, lo que a su vez conduce a un aumento en la liberación de dopamina en este circuito.
La microinyección de bloqueadores de los receptores de glutamato en el VTA puede bloquear la sensibilización provocada por sustancias psicoactivas.
. Al igual que la NAc, el cuerpo estriado dorsal también recibe proyecciones dopaminérgicas y de glutamato para controlar su función, por lo que el sistema de glutamato también participa en la regulación del comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas.
En general, en las primeras etapas de la medicación, el sistema glutamato no sufre cambios adaptativos.
A medida que se prolonga el tiempo de medicación y aumenta la dosis, la ventaja del glutamato del PFC sobre la NAc se debilita, lo que mejora la función corticostriatal, lo que resulta en el uso compulsivo de drogas y la búsqueda compulsiva de drogas.
En el entrenamiento del paradigma de búsqueda de drogas, el comportamiento de búsqueda de drogas de las ratas se redujo significativamente después de la microinyección de bloqueadores del receptor AMPA/KA en el núcleo de NAc, lo que sugiere que el sistema de glutamato de la NAc está involucrado. Modulación del comportamiento de búsqueda de drogas durante las primeras etapas del consumo de drogas. Sin embargo, después de 45 días de entrenamiento de autoadministración de cocaína, la microinyección de un bloqueador del receptor AMPA/KA (pero no de NAc) en el dlStr redujo significativamente el comportamiento de búsqueda de drogas en ratas, lo que sugiere una regulación mínima en el sistema de aminoácidos en el estriado dorsal. puede estar involucrado en un comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas a través de cambios neuroadaptativos más estables.
Debido a que la causa fundamental de la recaída después de una abstinencia prolongada es la adicción extremadamente persistente a la memoria, y el glutamato y sus receptores son la clave para mediar la memoria a largo plazo, lo que juega un papel decisivo en la recaída es el glutamato. de dopamina.
La microinyección de AMPA en la NAc de ratas que se autoadministran cocaína puede restablecer el comportamiento de búsqueda de drogas (es decir, una recaída). con una mayor liberación local de dopamina Relacionado, pero el uso de bloqueadores de los receptores de dopamina no puede bloquear el efecto reconstructivo de AMPA, lo que indica que la causa de la recaída es la activación del sistema de glutamato NAc.
Además, la estimulación eléctrica del hipocampo ventral inferior de ratas a las que se les autoadministró cocaína reconstruyó el comportamiento de búsqueda de droga a través del "bucle de recaída" descrito en la Figura 3-4, pero el tracto del cerebro anterior intermedio rico en fibra dopaminérgica la estimulación es ineficaz.
Se cree que las proyecciones de glutamato desde el PFC al NAc son un circuito común para señales relacionadas con las drogas, drogas en dosis bajas y recaídas inducidas por el estrés. La atenuación de la homeostasis del sistema de glutamato produce cambios de comportamiento duraderos a través de efectos sobre la neuroplasticidad, lo que lleva a una recaída.
La medicación a largo plazo reduce la densidad de los intercambiadores de glutamato-cisteína responsables de mantener el nivel basal de glutamato, y reduce el nivel basal de glutamato en el núcleo de NAc.
Los niveles reducidos de glutamato basal debilitan la capacidad reguladora de la retroalimentación negativa presináptica mediada por el receptor metabotrópico de glutamato mGluR2/3. La administración continua de N-acetilcisteína durante el período de entrenamiento de regresión aumenta los niveles basales de glutamato extracelular al promover el intercambio glutamato-cisteína, restaurando así la capacidad reguladora presináptica de mGluR2/3 y previniendo señales o fármacos, aumento agudo inducido por Kindling en los niveles de glutamato. inhibe el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de drogas.
Más importante aún, la administración continua de N-acetilcisteína durante la fase de extinción puede revertir los cambios de plasticidad sináptica en el núcleo de NAc causados por el uso prolongado de drogas, por lo que incluso si se suspende la droga durante más de 20 días, puede inhibir la recaída inducida por el fármaco o la señal. Otros medios para restaurar la homeostasis del glutamato, como bloquear los receptores postsinápticos NMDA y mGluR5, y aumentar la expresión del transportador 1 de glutamato, también pueden prevenir la recaída. El glutamato y sus receptores son la base de la plasticidad en la transmisión sináptica y desempeñan un papel importante en la memoria a largo plazo en la adicción, que se detallará en la siguiente sección.
3. Otros sistemas de neurotransmisores
Además de la dopamina y el glutamato, en las interacciones del sistema ácido intervienen neurotransmisores endógenos como los péptidos opioides, el GABA y la 5-hidroxitriptamina. El proceso de adicción a las drogas.
Por ejemplo, los péptidos opioides endógenos y la 5-hidroxitriptamina regulan la función del sistema dopaminérgico. El GABA no solo regula la función del sistema dopaminérgico, sino que también regula la función del sistema glutamato.
GABA es el neurotransmisor inhibidor más importante del cerebro. Coordina las funciones normales del cerebro con los neurotransmisores excitadores.
Los receptores GABA se dividen en tres subtipos: GABAA, GABAB y GABAC. GABAA y GABAC son canales iónicos activados por transmisores, y los receptores GABAB son receptores acoplados a proteína G. La actividad de las neuronas dopaminérgicas VTA es inhibida por las neuronas energéticas del ácido gamma-aminobutírico, que tienen receptores opioides μ. Los opioides pueden inhibir la función de las neuronas GABAérgicas y reducir la liberación de GABA, liberando así la inhibición tónica de las neuronas dopaminérgicas y aumentando la cantidad de dopamina liberada al área NAc.
El alcohol puede actuar sobre los receptores GABAA y los receptores NMDA, aumentando así la actividad de las neuronas dopaminérgicas de alguna manera indirecta. La regulación de las neuronas dopaminérgicas VTA por las neuronas GABAérgicas está mediada por los receptores GABAA y GABAB, y la activación de los receptores GABAérgicos puede inhibir los efectos gratificantes y reforzadores de las sustancias psicoactivas. El sistema de neurotransmisores GABA en el hipocampo, la amígdala y la PFC también participa en la memoria relacionada con escenas y señales relacionadas con sustancias psicoactivas y su disfunción cognitiva al afectar la función de las neuronas piramidales glutamatérgicas. Además, las neuronas de salida de NAc, que es el núcleo de la recompensa y la motivación, y el núcleo clave del comportamiento compulsivo de consumo de drogas, dStr, son todas neuronas GABAérgicas.
Por tanto, el sistema GABA interviene en la drogadicción regulando la función de la vía de la corteza mesolímbica y de la vía corticostriatal.
Los péptidos opioides endógenos incluyen la familia de las encefalinas, la familia de las endorfinas, la familia de las dinorfinas y muchos péptidos opioides nuevos que se aislaron posteriormente. Los miembros más importantes incluyen la β-endorfina. Los receptores de encefalina y dinorfina son μ. Receptores opioides , δ y κ respectivamente. Los péptidos opioides endógenos y sus receptores están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, especialmente en circuitos de recompensa y motivación como VTANAc.
Como se mencionó anteriormente, los opioides exógenos pueden activar los receptores opioides μ distribuidos en las interneuronas VTA GABAérgicas, aliviar la inhibición de las neuronas dopaminérgicas por parte de las neuronas GABAérgicas y aumentar la liberación de dopamina en la liberación de NAc; Los receptores opioides también están presentes en las terminales de los axones de las neuronas dopaminérgicas en la NAc, y la activación de los receptores opioides kappa inhibe la liberación de dopamina. Por lo tanto, tanto los receptores opioides mu como los receptores opioides kappa * * * regulan la liberación de dopamina en la NAc.
. Al mismo tiempo, los opioides exógenos también pueden regular la función de las neuronas espinosas, principalmente las dopaminérgicas, actuando sobre los receptores opioides mu y los receptores opioides delta en las neuronas espinosas moderadas de la NAc. Muchas sustancias psicoactivas no opioides también actúan sobre el sistema endógeno de péptidos opioides. Los estudios preclínicos han demostrado que el alcohol, la cocaína y los estimulantes de tipo anfetamínico pueden aumentar los niveles de endorfinas en la NAc de rata y participan en la regulación de los niveles de dopamina extracelular en la NAc.
Además, el tratamiento agudo con anfetamina modula la expresión del ARNm del receptor opioide en el cuerpo estriado. El consumo prolongado de alcohol aumenta la densidad de los receptores opioides mu y los receptores opioides delta. Por lo tanto, el sistema de péptidos opioides endógenos participa en la regulación de los efectos gratificantes de diversas sustancias adictivas al afectar la liberación de dopamina en la NAc. El sistema endógeno de péptidos opioides media no sólo los efectos de recompensa sino también el síndrome de abstinencia que sigue a la abstinencia de drogas. Mantener la estabilidad funcional del sistema de péptidos opioides endógenos es una de las estrategias de tratamiento para la drogadicción.