En diciembre de 1941, el ejército japonés declaró la guerra a Gran Bretaña y Estados Unidos tras el ataque sorpresa a Pearl Harbor. Takashi Sakai ordenó al ejército japonés atacar la colonia británica de Hong Kong. Después de 18 días de combates, el gobernador de Hong Kong, Yang Muqi, se rindió al ejército japonés el 25 de diciembre. El ministro de Asuntos Exteriores, Togo Shigenori, valoró su talento y convenció al primer ministro Hideki Tojo para que nombrara nuevamente a Isotani Rensuke. Fue nombrado gobernador del territorio ocupado de Hong Kong y asumió oficialmente el cargo el 20 de febrero de 1942. El 24 de diciembre de 1944, Isotani Rensuke fue transferido al puesto de Jefe Ejecutivo de Taiwán y el puesto de Gobernador del Territorio Ocupado de Hong Kong fue reemplazado por Hisashi Tanaka. Durante la ocupación de Hong Kong por Isotani Rensuke, el ejército japonés se apoderó de diversos suministros de Hong Kong, incluso obligó a los ciudadanos a cambiarlos por billetes militares japoneses no garantizados. También implementó la educación japonesa, prohibió el uso del inglés y cambió los nombres de calles y lugares de Hong Kong por nombres japoneses. También implementó una política de evacuación y obligó a los residentes de Hong Kong a regresar al continente. Cuando Japón se rindió en 1945, el número de residentes de Hong Kong se había reducido a 700.000, la mitad de los que había antes de la guerra.