Explorar el mecanismo del envejecimiento no es sólo una vieja cuestión, sino también un nuevo campo de investigación científica. En el largo desarrollo histórico de la medicina, algunas personas creen que los directores generales han propuesto cientos de hipótesis sobre el envejecimiento. La medicina tradicional china ha acumulado una rica experiencia en el antienvejecimiento y ha propuesto la teoría del desequilibrio del yin y el yang, la teoría de la deficiencia de vísceras y la teoría del agotamiento de la esencia. , que está impregnado de una comprensión macro de la naturaleza. Los antiguos médicos y filósofos extranjeros también explicaron el envejecimiento desde diferentes perspectivas y propusieron la teoría del calor, la entropía, el desgaste y el autoenvenenamiento, que desempeñaron un papel positivo en nuestra comprensión del envejecimiento. Sin embargo, debido a limitaciones de las condiciones históricas y del nivel científico, estas teorías tienen grandes limitaciones.
Con el desarrollo de los tiempos, han surgido una serie de nuevas teorías, incluida la teoría del error, la teoría de los radicales libres, la teoría autoinmune, la teoría de redes, la teoría de la telomerasa, etc. Sobre la base de la teoría original, se han logrado grandes avances y mejoras, pero actualmente estas teorías no han sido reconocidas por la comunidad académica. El retraso en la investigación sobre la teoría del envejecimiento es una razón importante del lento progreso del trabajo antienvejecimiento. La ampliación sustancial de la esperanza de vida humana requiere avances significativos en la investigación sobre la teoría del envejecimiento y las contramedidas. Este capítulo presenta algunas teorías populares sobre el envejecimiento.
(1) Pérdida de la esencia de la teoría de la medicina tradicional china
La medicina tradicional china cree que una esencia insuficiente conduce al envejecimiento. "Su Wen Jin Gui Yan Zhen" registra: "El espíritu del marido es el origen del cuerpo". "El propio Lingshu" registra que "el espíritu proviene de la vida" y "Lingshu Ren Ping Juegu" registra que "el espíritu" del agua y del grano proviene de la vida." ". Zhu Danxi enumeró varios signos de envejecimiento en los ancianos en "Ge Zhi Yu Lun" y creía que la causa era la esencia y la insuficiencia sanguínea. La dinastía Song creía que el Qi y la sangre de los ancianos están disminuyendo gradualmente, el verdadero Yang Qi es menor, la esencia y la sangre están agotadas y el espíritu está débil.
Los médicos antiguos creían que la vitalidad del cuerpo humano en sí se llama jing, y el jing es la fuerza impulsora para que el cuerpo humano mantenga el funcionamiento normal de las funciones de sus órganos. La esencia se divide en esencia innata y esencia adquirida. El primero se hereda de los padres y constituye la fuerza impulsora original de la vida humana, mientras que el segundo proviene de los valles acuáticos. La esencia innata nace, se hereda de los padres, no se puede reponer continuamente y es limitada. La esencia adquirida proviene de la dieta y algunas otras actividades, y se puede reponer continuamente. Según este razonamiento, la causa esencial del envejecimiento es la deficiencia congénita de esencia.
Algunos mecanismos operativos macroscópicos mencionados en la teoría de la deficiencia de esencia en la medicina tradicional china tienen cierta esclarecimiento y ayuda positiva para la investigación de la teoría médica antienvejecimiento moderna, pero son relativamente abstractos y carecen de evidencia en el niveles celular y molecular.
(2) Teoría de la mutación somática
Esta teoría cree que en la vida de un organismo, factores físicos como la radiación ionizante, los rayos X, factores químicos y factores biológicos inducen (físicos factores como radiaciones ionizantes, rayos X, factores químicos y factores biológicos, etc.) Las mutaciones espontáneas destruyen los genes y cromosomas de las células, acumulándose hasta cierto punto, provocando una disminución de la función celular y luego la muerte celular. La evidencia que respalda esta teoría incluye: la irradiación de rayos X puede acelerar el envejecimiento de los ratones, la tasa de aberración cromosómica de los ratones de vida corta es mayor que la de los ratones de vida larga y la tasa de aberración cromosómica de las personas mayores es mayor en algunas personas; Estudió la frecuencia y la frecuencia de mutaciones espontáneas durante el proceso de envejecimiento de los animales transgénicos. El tipo también proporciona cierta base para esta teoría.
Pero esta teoría también tiene algunos hechos inexplicables, como si el envejecimiento supone un aumento del daño o una disminución de la capacidad de reparación de los cromosomas. Además, la biología moderna ha demostrado que la tasa de mutación de los genes es 10-6-10-9/célula/sitio de gen/generación. Una tasa de mutación tan baja no provocará la muerte de todo el grupo de células, pero según esto. En teoría, las células deberían tener tasas de mutación anormalmente altas; la senescencia es causada por mutaciones y las células transformadas pueden continuar creciendo fuera del cuerpo.
En este sentido, las células transformadas no deberían mutar, pero no es así.
(3) Teoría de los radicales libres (reconocida por círculos académicos internacionales)
La teoría del envejecimiento de los radicales libres fue propuesta por Denham Harman en 1956. Se cree que la degeneración durante el envejecimiento es causada por los efectos nocivos de los radicales libres producidos durante el metabolismo celular normal. El proceso de envejecimiento de los organismos es el resultado de la acumulación de radicales libres producidos por los tejidos y células del cuerpo. Los radicales libres pueden causar daños en el ADN, provocar mutaciones e inducir la formación de tumores. Los radicales libres son productos intermedios del metabolismo normal y tienen una fuerte reactividad. Pueden oxidar muchas sustancias en las células y destruir las membranas biológicas. También puede entrecruzar macromoléculas como proteínas y ácidos nucleicos, afectando sus funciones normales.
La evidencia que respalda esta teoría proviene principalmente de algunos experimentos in vivo e in vitro. Incluyendo comparaciones entre especies, restricciones dietéticas, determinación de fenómenos de estrés oxidativo relacionados con la edad, administración de dietas antioxidantes a los animales y tratamientos farmacológicos, los experimentos in vitro incluyen principalmente la observación de la presión de oxígeno y el metabolismo de los fibroblastos diploides in vitro, la presión de oxígeno y la capacidad de duplicación, y los efectos de Antioxidantes sobre la longevidad celular. Esta teoría puede explicar algunos fenómenos experimentales, tales como: los inhibidores de radicales libres y los antioxidantes pueden extender la vida útil de células y animales. La defensa del cuerpo contra los radicales libres disminuye con la edad. Los vertebrados tienen una larga vida útil y una baja producción de radicales libres de oxígeno en sus cuerpos. Sin embargo, la teoría de los radicales libres no propone evidencia experimental de que las reacciones de oxidación de los radicales libres y sus productos sean la causa directa del envejecimiento. Tampoco explica qué factores conducen a la disminución de la capacidad de eliminación de radicales libres en los ancianos y por qué las células transformadas no pueden hacerlo. edad y por qué las células germinales pueden sobrevivir de generación en generación. Según la leyenda, el sistema reproductivo se mantiene. Además, los radicales libres son productos secundarios del metabolismo y es poco probable que sean la causa principal del envejecimiento.
(4) Teoría del entrecruzamiento
Esta teoría fue propuesta por Bjorksten en 1963 y luego desarrollada por Verzar. El argumento principal es que las macromoléculas como las proteínas y los ácidos nucleicos de los organismos vivos pueden combinarse para formar moléculas gigantes a través de la valencia * * *. Estas enormes moléculas son difíciles de hidrolizar y acumular en las células, interfiriendo con las funciones normales de las células. Esta reacción de entrecruzamiento puede ocurrir en el ADN nuclear o en fibras de colágeno extracelulares. Actualmente, existe cierta evidencia que respalda la teoría del entrecruzamiento. La capacidad de extracción y la capacidad del colágeno de la piel para ser digerido por las colagenasas disminuyen con la edad, mientras que su estabilidad térmica y resistencia a la tracción aumentan con la edad. El número de rayas en los tendones de la cola de rata y su contracción térmica aumentaron con la edad, pero la solubilidad disminuyó con la edad. Estos resultados indican que las cadenas polipeptídicas de colágeno se entrecruzan en la vejez y se vuelven cada vez más entrecruzadas con cada día que pasa. Esta teoría es similar a la teoría de los radicales libres y no puede explicar el mecanismo fundamental del envejecimiento.
(5) La teoría de que los errores conducen a desastres.
La teoría del error-catástrofe fue propuesta explícitamente por Ogle. Se cree que los errores cometidos en la replicación, transcripción y traducción del ADN pueden continuar ampliándose y provocando envejecimiento y muerte celular. Si hay una ligera diferencia en el proceso de transcripción del ADN del ARNm, este ARNm ligeramente diferente se traducirá en otra proteína desviada, y si la proteína pertenece a la ADN polimerasa, se sintetizará una mayor diferencia en el ADN. Estos errores se amplificarán después de cada transmisión de información, formando un círculo vicioso que provocará que se acumulen muchas moléculas incorrectas en las células, provocando desastres que no pueden ejercer las funciones normales de las células, lo que conduce al envejecimiento y la muerte de las células.
Han habido muchos estudios e informes sobre esta hipótesis, con opiniones diferentes y sin consenso. Lewis y Tarrant publicaron datos que creían que respaldaban esta teoría: los cambios dependientes de la edad en las enzimas necesarias para sintetizar macromoléculas biológicas, como la síntesis correcta de la ADN polimerasa en el hígado de ratón y los fibroblastos humanos, ambos disminuyeron con la edad y al mismo tiempo; La velocidad de reparación del ADN también disminuyó.
Sin embargo, los resultados inconsistentes fueron que la vida útil de las células diploides cultivadas en concentraciones subletales de análogos de aminoácidos no se acortó. Si la senescencia fuera causada por errores en la síntesis de proteínas, entonces los factores que podrían acelerar este proceso acortarían la vida útil de las células cultivadas en las circunstancias adversas descritas anteriormente, pero este no es el caso.
Gupta descubrió que el tratamiento con mutágenos durante varios ciclos consecutivos no acortaba la vida útil de los fibroblastos cultivados; además, las líneas de células tumorales podían mantenerse sin restricciones, lo que parecía inconsistente con la falsa hipótesis.
Los estudiosos, incluido Hayflick, también han cuestionado la teoría de la diferencia. Holland y Hayflick compararon la producción de virus en células cultivadas jóvenes y viejas y no observaron diferencias en la patogenicidad y la composición proteica de los virus. Los virus sintetizan proteínas utilizando maquinaria celular, lo que significa que la precisión de esta maquinaria se mantiene en las células viejas. Además, no se encontró que la composición de aminoácidos de las proteínas en adultos mayores y animales fuera significativamente diferente de la de los adultos jóvenes.
(6) Teoría del reloj biológico
Esta teoría también se llama teoría de la programación genética. Cree que el envejecimiento es un programa organizado en el ciclo de vida. Es solo el crecimiento completo y. proceso de diferenciación. Cada especie tiene un "plan de tiempo" genético basado en las ganancias y pérdidas de supervivencia que ocurren en la evolución de la naturaleza, a través de un reloj biológico o mecanismo similar. La información genética específica activa el proceso degenerativo a tiempo, desarrollándose gradualmente y, en última instancia, conduciendo al envejecimiento y la muerte.
Algunos estudiosos creen que el envejecimiento causado por la programación genética es una necesidad evolutiva. Cuando un individuo vive durante un cierto período de tiempo sin beneficios evolutivos, comenzará a perder el control de las fuerzas evolutivas y avanzará hacia el envejecimiento. Existe cierta evidencia procedente de la citología y la biología molecular, y también se ha verificado inicialmente en las estadísticas vitales biológicas.
Los fenómenos del reloj biológico son más evidentes en las primeras etapas de la vida, como la degeneración de la cola. Temprano en la vida, la degeneración de ciertos órganos y células es necesaria para la morfogénesis. El envejecimiento no debe verse como una etapa aislada en la vida de un organismo. Diferenciación, desarrollo y envejecimiento son aspectos distintos de un mismo acontecimiento. Si el envejecimiento se produce simplemente debido a una pérdida de control evolutivo, entonces deben surgir polimorfismos genéticos, es decir, variantes que no envejecen, de las cuales prácticamente no se han descubierto todavía. De esto se puede inferir que el envejecimiento no es un evento activo controlado por genes, y también se puede decir que no existen genes de envejecimiento programados. Además, la teoría del reloj biológico no explica lo suficiente desde el punto de vista molecular.
(7) Teoría de la regulación genética (la teoría de que la división celular se ralentiza gradualmente y eventualmente se detiene) (reconocida por círculos académicos internacionales)
La teoría de la regulación genética explica dos características importantes del envejecimiento: La capacidad de los organismos para adaptarse al medio ambiente disminuye gradualmente; la duración de la vida tiene una característica. Según esta teoría, el envejecimiento se debe a la activación y supresión ordenada de algunos genes durante el proceso de diferenciación y crecimiento de los organismos: los productos de los genes responsables de la diferenciación y el crecimiento estimulan los genes responsables del período reproductivo, mientras que algunos productos genéticos en el El período reproductivo inhibe algunos genes necesarios para la diferenciación y el crecimiento. La reproducción continua puede agotar algunos factores, provocando que algunos genes se desactiven, lo que en última instancia conduce a una disminución de la función; la duración de los períodos de desarrollo, reproducción y senescencia de una especie depende de varios conjuntos de genes especiales que se activan y suprimen en secuencia. La duración de estos períodos puede variar dentro de un cierto rango y se ve afectada por algunos factores externos como factores internos y la nutrición, por lo que la esperanza de vida de diferentes individuos de una misma especie es diferente.
La diferenciación, el desarrollo, la reproducción y el envejecimiento son etapas inherentemente inseparables de todo el acontecimiento de la vida, por lo que puede no ser apropiado aislar genes en la etapa de crecimiento de diferenciación y en la etapa reproductiva. Estos genes son responsables de sus funciones en un período determinado, y sus productos genéticos interactúan entre sí y afectan la duración de la vida. Esto no puede explicar que muchos genes expresados en el período neonatal todavía se expresen en la vejez. La inmortalidad de las células germinales también es difícil de explicar con esta teoría.
㈧Teoría de la información residual
Medvedev es el principal defensor de esta teoría. En las células somáticas maduras, solo entre el 0,2 y el 0,4 de la información genética contenida en la molécula de ADN es funcional y el resto está suprimido. Ciertos genes, factores y otras regiones de la molécula de ADN tienen repeticiones selectivas, que aparecen como información residual. Una copia de un gen es defectuosa o inactiva y otras copias se activan hasta que se agota la última copia. En este momento, debido a la falta de ciertos productos genéticos, las funciones normales de las células no pueden ejercerse por completo, lo que lleva a la senescencia celular. Medvedev cree que la esperanza de vida de diferentes especies puede estar en función del grado de duplicación de secuencias genéticas. Las especies de vida larga deberían tener más información residual que las especies de vida corta.
Estudios sobre ADN, ARNr y ARNt de diferentes especies han demostrado que no existe una relación específica entre la esperanza de vida de los mamíferos y las secuencias repetitivas de genes. Es probable que unos pocos genes importantes con sólo unas pocas copias, como los genes de la hemoglobina y los genes de las histonas, desempeñen un papel decisivo en la esperanza de vida. Para estudiar esta posibilidad, algunas personas utilizaron la tasa de análisis de correlación del ADN-ARN para analizar la relación entre la esperanza de vida de diferentes mamíferos y las secuencias repetidas del ARNm. Los resultados muestran que existe una relación positiva entre los dos, pero debido a que se utilizaron demasiadas suposiciones al analizar este conjunto de datos, la conclusión no es muy creíble. Si la inactivación de genes sólo ocurre en genes reguladores y no en genes estructurales, entonces debería explicarse por qué los genes estructurales no se inactivan fácilmente. Si ocurre en genes estructurales, la firma alotípica de la célula puede cambiar con la edad. Pero, de hecho, la displasia suele durar toda la vida. Además, el número de cromosomas y el contenido de ADN de cada célula no tienen una relación clara con la esperanza de vida de un animal. Por ejemplo, el contenido de ADN de las langostas puede alcanzar los 19ug/núcleo, mientras que los humanos sólo tienen 7,3ug/núcleo. Sin embargo, los humanos viven mucho más que las langostas.
(9) La teoría inmune del envejecimiento
La teoría inmune del envejecimiento se puede dividir en dos puntos de vista: uno es que el envejecimiento de la función inmune es la causa del envejecimiento; Es que la teoría autoinmune cree que la autoinmunidad relacionada con los autoanticuerpos juega un papel decisivo en el proceso de envejecimiento. El envejecimiento no es un proceso pasivo de muerte y descamación celular, sino el proceso de autodestrucción más activo.
A partir de la teoría inmune del envejecimiento, se puede ver que la fuerza de la función inmune parece estar estrechamente relacionada con la duración de la vida de un individuo. Hasta ahora, las investigaciones han demostrado que el proceso de envejecimiento del cuerpo humano va acompañado de cambios importantes en la función inmune:
1 Los cambios en la función inmune a nivel individual con la edad se manifiestan en una disminución del sistema inmunológico. respuesta a antígenos extraños y una disminución de la respuesta inmune a uno mismo. Se mejora la respuesta inmune al antígeno. Según el informe de Whittingham, después de la inmunización con antígeno, el título de anticuerpos de los ancianos era significativamente menor que el de los jóvenes. Además, la tasa de detección de autoanticuerpos aumenta con la edad. La inmunidad celular también disminuye con la edad.
2. Nivel de órganos y tejidos: después del nacimiento, el timo humano se agranda gradualmente con la edad, alcanzando un máximo entre los 13 y 14 años, y luego comienza a encogerse y su función se degrada, y se encoge significativamente después del nacimiento. 25 años. . Después de la timectomía, los animales recién nacidos pierden su función inmune. Después de la timectomía, los animales jóvenes pierden la función inmune, la formación de anticuerpos y las reacciones de injerto contra huésped.
3. A nivel celular y molecular, la función y el número de células T disminuyen en animales y humanos envejecidos. A medida que aumenta la edad, disminuye la capacidad del cuerpo para responder a los mitógenos concanavalina A (con A), fitohemaglutinina (PHA) y anticuerpos anti-CD3. Ésta es una de las características inmunológicas del envejecimiento. Con la edad, la secreción de citoquinas sufre cambios significativos. La producción de IL-2 y la aparición de receptores de IL-2 son muy importantes en la proliferación de células T. La producción de IL-2 está reducida en los ancianos y también se reduce la aparición de receptores de IL-2, especialmente los de alta afinidad.
La visión de la autoinmunidad sostiene que la pérdida de control del sistema inmunológico a cualquier nivel conducirá a la sobreexpresión de respuestas autoinmunes, mostrando muchas evidencias de envejecimiento acelerado.
También existe mucha evidencia contraria de que el sistema inmunológico controla el envejecimiento. Existe una cepa endogámica de ratones de larga vida: C57BL/6. La proporción de anticuerpos antinucleares y el contenido de anticuerpos timocitotóxicos fueron relativamente altos, pero no mostraron un alto grado de daño inmunopatológico. Los ratones desnudos son un tipo de ratones que padecen átimo congénito y síndrome sin pelo. Su función inmune de células T es muy deficiente, por lo que pueden aceptar injertos alogénicos o incluso xenoinjertos. Este tipo de ratones pueden morir prematuramente si se crían en condiciones normales, pero si se crían en condiciones estériles, la esperanza de vida no es inferior a la de los ratones normales. Si se extrae el timo de los ratones recién nacidos en condiciones normales de alimentación, morirán en aproximadamente 3 meses. Si se colocan en un ambiente estéril, la mayoría de ellos pueden vivir más. Se puede observar que aunque el sistema inmunológico puede afectar el tiempo de supervivencia, no es el factor decisivo. Según la teoría inmune, el sistema inmunológico es el líder y causa fundamental del envejecimiento. Sin embargo, no existe ninguna razón obvia por la que el sistema inmunológico se deteriore con la edad.
Los cambios causados por el envejecimiento en el sistema inmunológico también son manifestaciones de diversos efectos causados por el envejecimiento y deben considerarse como parte del envejecimiento general y no como la causa inicial del envejecimiento.
(10) Hipótesis del elemento transponible
Macieira-Coelho propuso la hipótesis del elemento transponible para explicar el envejecimiento. Se cree que la senescencia puede ser la transferencia de elementos transponibles de una parte del cromosoma a otra, seguida de la inactivación de la función deseada. Este modelo es consistente con otros cambios de transposones en carcinogénesis, progresión e inmunología. Los cambios observados en células cultivadas pueden indicar que los transposones pueden desempeñar un papel importante en el envejecimiento. Pero es incierto si este cambio es una causa o una consecuencia del envejecimiento, y la hipótesis carece de evidencia confiable.
(11) Teoría de los telómeros
La teoría de los telómeros fue propuesta por Olovnikov. Se cree que las células no pueden copiar completamente sus propios cromosomas cada vez que se dividen debido a la disfunción de la ADN polimerasa. La última secuencia de ADN copiada puede perderse, lo que eventualmente conduce a la senescencia y muerte celular.
Los telómeros son estructuras complejas en los extremos de los cromosomas eucariotas compuestas por muchas repeticiones de secuencias simples y proteínas relacionadas. Pueden mantener la integridad estructural de los cromosomas y resolver el problema de la replicación final. La telomerasa es una enzima transcriptasa inversa compuesta de ARN y proteínas. Utiliza su propio ARN como plantilla para sintetizar secuencias repetidas teloméricas y agregarlas al final de la cadena de ADN recién sintetizada. En los seres humanos, la telomerasa se produce en la mayoría de los tejidos embrionarios, células germinales, células inflamatorias, células proliferativas de tejidos nuevos y células tumorales. Por este motivo, cada vez que una célula se divide se pierde una secuencia telomérica. Cuando la longitud de los telómeros se acorta hasta cierto punto, las células dejarán de dividirse, lo que provocará el envejecimiento y la muerte.
Un gran número de experimentos han demostrado que los telómeros y la actividad telomerasa están relacionados con el envejecimiento celular y la inmortalidad. La primera evidencia directa del acortamiento de los telómeros en células senescentes provino de observaciones de fibroblastos cultivados in vitro. A través de la relación entre la longitud de los telómeros y la edad y la capacidad mitótica de los fibroblastos donantes de diferentes edades, se observó que con el envejecimiento, la longitud de los telómeros se acorta gradualmente y la capacidad mitótica se debilita significativamente. Hastie descubrió que a medida que los donantes envejecen, la longitud de los fragmentos de restricción de los telómeros del colon se acorta gradualmente, con una pérdida promedio de 33 pb de secuencia repetida por año. Los cromosomas incompletos en las plantas pueden repararse mediante fertilización, pero no en los tejidos diferenciados, lo que también demuestra que la actividad de la telomerasa en las células somáticas está inhibida en los eucariotas superiores. Los telómeros de los espermatozoides son más largos que los de las células somáticas. Sin la actividad de la telomerasa, las células somáticas envejecerán gradualmente, mientras que los telómeros de las células de la línea germinal pueden mantener su longitud y las células transformadas pueden replicar completamente los telómeros a través de la actividad de la telomerasa y alcanzar la inmortalidad.
Pero hay muchos problemas que no pueden explicarse mediante la teoría de los telómeros. La longitud de los telómeros de las células somáticas es directamente proporcional a la capacidad mitótica, lo que ha sido confirmado experimentalmente. Sin embargo, las capacidades mitóticas de las diferentes células somáticas no son las mismas. Las células de la mucosa gastrointestinal se dividen y proliferan más rápido, mientras que las células nerviosas se dividen más lentamente. Alguien estudió la longitud de los telómeros de las células endoteliales corneales de donantes de diferentes edades y descubrió que la longitud de los telómeros en las células endoteliales corneales se mantuvo en un nivel alto durante mucho tiempo, pero la telomerasa no se expresó. Además, Kipling descubrió que los ratones tienen telómeros que son casi 5 a 10 veces más largos que los humanos, pero su esperanza de vida es mucho más corta que la de los humanos. Todo esto indica que la longitud de los telómeros de las células somáticas no es consistente con la esperanza de vida de los individuos y de los diferentes tejidos y órganos. La actividad de la telomerasa de las células germinales permanece en un nivel alto durante mucho tiempo, pero no se dividen ni se reproducen indefinidamente como los tumores; la longitud de los telómeros está controlada por la telomerasa, entonces, ¿qué factores controlan la telomerasa? Las células germinales tienen alta actividad telomerasa, ¿por qué las células somáticas no tienen alta actividad telomerasa? Parece que es necesario seguir estudiando si el acortamiento de los telómeros es una causa o una consecuencia del envejecimiento.