La dinámica no lineal se produce por la saturación de enzimas implicadas en el metabolismo de los fármacos cuando la concentración del fármaco supera un determinado límite. La famosa ecuación de Michaelis-Menten se puede utilizar para describir la ecuación cinética de las enzimas.
Esta ecuación se basa en la formación de otra sustancia química con la participación de enzimas o transportadores. Debido a que este proceso requiere la participación de enzimas o transportadores específicos, estos procesos son muy específicos. Las enzimas participan en la biotransformación de fármacos, la secreción tubular renal y la secreción biliar de ciertos fármacos y, por tanto, tienen características cinéticas no lineales. La biodisponibilidad se refiere a la cantidad relativa y la velocidad del fármaco en la preparación que ingresa a la circulación sistémica. Es decir, la biodisponibilidad incluye dos aspectos: la velocidad de absorción y el grado de absorción del fármaco.
La biodisponibilidad de los preparados farmacéuticos es uno de los indicadores importantes para evaluar la calidad de los preparados farmacéuticos y también es una parte importante en la investigación de nuevos fármacos. En general, se debe estudiar la biodisponibilidad de los siguientes medicamentos: medicamentos utilizados para prevenir y tratar enfermedades graves, especialmente medicamentos con dosis terapéuticas cercanas al envenenamiento; medicamentos con curvas dosis-respuesta pronunciadas o medicamentos con reacciones adversas con una velocidad de disolución lenta; tóxico en el estómago Relativamente insoluble o volviéndose insoluble en el intestino, las preparaciones farmacéuticas cuya velocidad de disolución se ve afectada por el tamaño de las partículas y el polimorfismo de las preparaciones pueden cambiar las propiedades del fármaco principal;
Tasa de absorción
①La tasa de absorción se puede expresar mediante el tiempo hasta el pico (tmax) en la curva de concentración plasmática-tiempo.
② Ka se puede obtener mediante el método del residuo.
(3) ③Método de Wagner-Nelson (porcentaje de absorción representado frente al tiempo), adecuado para modelo de cavidad única.
(4) ④Método Loo-Reigeiman, adecuado para modelos de dos compartimentos.
Grado de absorción
El grado de absorción puede determinarse mediante el área total bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de la preparación de prueba y la preparación de referencia.
1. Biodisponibilidad absoluta
AUCiv es el área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo de administración intravenosa.
2. Biodisponibilidad relativa.
La prueba AUC es el área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo del producto de prueba, y la relación de referencia del AUC es el área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo de la preparación estándar.
Solución a las AUC: 1. Requisitos básicos para los métodos de análisis de muestras biológicas
① Fuerte especificidad; ② Alta sensibilidad; ③ Buena precisión; ④ Alta precisión; ⑤ La curva estándar debe cubrir todo el rango de concentración a medir y no se permite extrapolación.
2. Preparaciones comunes
1) La biodisponibilidad y bioequivalencia de los sujetos de investigación generalmente se realizan en el cuerpo humano, y se deben seleccionar sujetos voluntarios normales y sanos. Las condiciones de selección son las siguientes: la edad es generalmente de 16 a 40 años, hombre y el peso es el 10% del peso corporal estándar. Los sujetos deben someterse a exámenes de función hepática y renal y electrocardiograma. Se deben suspender todos los medicamentos dos semanas antes del ensayo. Se debe prohibir fumar, alcohol y bebidas con cafeína durante el ensayo. Los sujetos deben tener suficientes casos, requiriendo al menos de 18 a 24 casos.
2) La investigación con preparados de referencia debe tener un preparado de referencia como control. Debe matizarse su seguridad y eficacia. La ética debería considerar la selección de preparaciones líderes en el mercado de la misma forma farmacéutica que se han comercializado en el país y en el extranjero como preparaciones estándar de referencia en investigación. Sólo si no existe una preparación correspondiente en el país o en el extranjero, se considerarán como preparaciones de referencia otras preparaciones similares.
3) La seguridad de la preparación de prueba debe cumplir con los requisitos y se deben proporcionar datos como la disolución, la estabilidad, el contenido o la potencia. La muestra que se va a analizar debe ser una muestra piloto ampliada.
4) Diseño experimental Para un ensayo de preparación dual de una preparación de prueba y una preparación de control estándar, generalmente se utiliza un diseño de ensayo aleatorio cruzado de dos ciclos. El intervalo entre dos ciclos de prueba es de al menos 7 a. 10 vidas medias del principio activo. Generalmente 1 semana.
La curva completa de concentración plasmática-tiempo debe incluir el período de absorción, el período de equilibrio y el período de eliminación. Hay suficientes puntos de muestreo para cada respuesta y el total de puntos de muestreo no es menos de 11. Generalmente, la etapa de absorción toma de 2 a 3 puntos, la etapa de equilibrio toma de 2 a 3 puntos y la etapa de eliminación toma de 6 a 8 puntos. Para las preparaciones de liberación sostenida y de liberación controlada, los puntos de muestreo deben aumentarse en consecuencia.
Todo el período de muestreo debe ser de al menos 3 a 5 vidas medias, o el muestreo debe continuar hasta que la concentración del fármaco en sangre alcance 1/10 a 1/20 de la Cmax.
5) Determinación de la dosis del fármaco En los estudios de biodisponibilidad, la dosis del fármaco generalmente debe ser coherente con la medicación clínica. Si la sensibilidad del método de medición de la concentración del fármaco en sangre es limitada, la dosis se puede aumentar de manera adecuada, pero bajo la premisa de garantizar la seguridad, la dosis no debe exceder la dosis clínica máxima. Las formulaciones participantes estándar de la formulación de prueba son preferiblemente dosis iguales.
6) Durante el proceso de investigación, los sujetos ayunaron durante la noche con la preparación de prueba o la preparación de referencia estándar, la bebieron con 200 ~ 250 ml de agua hervida tibia y comieron la misma comida después de 2 ~ 4 horas.
7) Los principales parámetros farmacocinéticos en el análisis farmacocinético son la vida media biológica (t1/2), la concentración máxima (Cmax), el tiempo hasta el pico (tmax) y la curva de concentración plasmática-tiempo. El AUC se muestra a continuación. Cmax y tmax deben ser valores medidos y no deben extrapolarse.
8) Cálculo de la biodisponibilidad Calcular la biodisponibilidad f a través del AUC0~∞ de cada sujeto, y obtener su media DE.
9) Evaluación de biodisponibilidad y bioequivalencia: el límite de confianza del 95 % del parámetro de preparación de prueba AUC está dentro del rango del 80 % al 125 % de la preparación estándar de referencia, y el rango aceptable de Cmax es del 70 % ~145%, y la biodisponibilidad relativa de la preparación de prueba debe estar en el rango de 80%~120%.
3. Preparados de liberación sostenida y de liberación controlada
1) Ensayo cruzado de dosis única y dos ciclos
2) De dosis múltiples, dos estudio de ciclo en estado estacionario