El 2 de julio de 2021, ¿el equipo de Du Yanan de la Universidad de Tsinghua celebró una reunión en el Departamento de Ciencias? ¿Anticipo? Se publicó en línea un artículo de investigación titulado "La modificación genética y la microencapsulación de exendina-4 promueve la autopersistencia y la actividad antidiabética del MSCS". El análogo del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), exendina-4 (MSC-Ex-4), se utilizó para diseñar genéticamente MSC y demostrar su celularidad mejorada en un modelo de ratón con diabetes tipo 2 (DM2) funcional y antidiabético. efectos.
En términos de mecanismo, MSC-Ex-4 logra una automejora mediante la activación autocrina de la vía de señalización AMPK mediada por GLP-1R y mejora la tasa de supervivencia en condiciones de estrés elevado por glucosa. Al mismo tiempo, la exendina-4 secretada por MSC-Ex-4 inhibe el envejecimiento y la apoptosis de las células β pancreáticas a través de efectos endocrinos, mientras que los factores bioactivos secretados por MSC-Ex-4 (como IGFBP2 y APOM) mejoran la sensibilidad a la insulina a través de paracrino Reduce la acumulación de lípidos en los hepatocitos mediante la activación de PI3K-Akt. Además, MSC-Ex-4 se encapsuló en estructuras de gelatina 3D para administración de dosis única para extender el efecto terapéutico durante 3 meses. En conjunto, los presentes hallazgos proporcionan información sobre los mecanismos de autosuficiencia y actividad antidiabética de las células madre mesenquimales mediadas por exendina-4 y proporcionan tratamientos basados en células madre mesenquimales más eficaces para la DM2.
Hasta la fecha, más de 436 millones de personas en todo el mundo tienen diabetes y se espera que esta cifra alcance los 700 millones en 2045. La diabetes tipo 2 (DM2), que representa aproximadamente el 90% de los casos de diabetes, se caracteriza por resistencia a la insulina y niveles altos de azúcar en sangre, causados por la obesidad, la inactividad física, una dieta poco saludable y la genética. La resistencia a la insulina ocurre cuando las células del hígado, los músculos y el tejido adiposo no responden a la insulina y provocan que falle la absorción de glucosa. Las células beta pancreáticas compensan la resistencia a la insulina aumentando la producción de insulina, lo que en última instancia conduce a una insuficiencia de las células beta y una hiperglucemia irreversible. Por lo tanto, la exposición prolongada a la hiperglucemia crónica inhibirá la proliferación de células β e inducirá la apoptosis de las células β, lo que provocará una reducción de las células β y una disfunción de las células β.
Además, la DM2 está estrechamente relacionada con anomalías de la función hepática, y más del 90% de los pacientes obesos con DM2 padecen enfermedad del hígado graso asociada al metabolismo (MAFLD). Los hepatocitos almacenan nutrientes en forma de glucógeno y triglicéridos (TG) y desempeñan un papel importante en la homeostasis de la glucosa y los lípidos. En el caso de la resistencia hepática a la insulina, la insulina no puede inhibir la gluconeogénesis, pero puede acelerar la síntesis de ácidos grasos en las células del hígado, aumentando así la producción de glucosa y la acumulación de TG en el hígado. A pesar de la disfunción de las células β y los hepatocitos, la hiperglucemia y la hipertrigliceridemia agravan la resistencia a la insulina en los músculos y el tejido adiposo, provocando disfunción en otros órganos y tejidos. Por lo tanto, la DM2 está estrechamente asociada con muchas complicaciones, incluidas la enfermedad coronaria, el accidente cerebrovascular y la retinopatía.
Además de los cambios en el estilo de vida, también se necesitan fármacos hipoglucemiantes para mantener mejor los niveles normales de azúcar en sangre en los pacientes con DM2. El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona incretina que ayuda a controlar el azúcar en sangre al interactuar con el receptor de GLP-1 (GLP-1R) para aumentar la insulina e inhibir la secreción de glucagón. Sin embargo, el GLP-1 rara vez se utiliza en el tratamiento de la DM2 debido a su corta vida media. La dipeptidil peptidasa-4 lo degrada rápidamente en unos pocos minutos. Exendina-4, el primer agonista de GLP-1R aprobado para el tratamiento de la DM2, es un péptido de 39 aminoácidos y un análogo de GLP-1 con una vida media prolongada de 2,4 horas. Mejora la calidad de las células beta al inhibir la apoptosis y promover la proliferación celular, aumentando así la secreción de insulina. Además, se ha demostrado que Exendin-4 es un fármaco candidato eficaz para perder peso y mejorar la diabetes y MAFLD. Aunque Exendin-4 ha mejorado en la regulación de las respuestas de glucosa e insulina en sangre, su vida media plasmática sigue siendo limitada debido a la eliminación renal. Por lo tanto, es necesario administrarlo dos veces al día, lo que puede provocar fluctuaciones inesperadas en las concentraciones plasmáticas y una activación intermitente de GLP-1R. ?
Aunque el tratamiento farmacológico hipoglucemiante mencionado anteriormente ha aportado beneficios, todavía hay algunos pacientes que no pueden restablecer el nivel normal de azúcar en sangre o experimentan muchos efectos secundarios como hipoglucemia, diarrea, náuseas y vómitos.
En los últimos años, las terapias basadas en células se han convertido en un enfoque alternativo para muchas enfermedades difíciles de tratar, incluida la DM2. En particular, en algunos ensayos preclínicos y clínicos, se ha demostrado que las células madre mesenquimales (MSC) son eficaces para mejorar la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la inflamación sistémica causada por la DM2, proporcionando así nuevas opciones para el tratamiento de la DM2. Al mismo tiempo, siguen siendo urgentemente necesarios avances tecnológicos para traducir con éxito las terapias basadas en MSC en el tratamiento clínico de la DM2. Uno de los principales obstáculos a superar es la disminución de la proliferación y supervivencia de las MSC después de la administración in vivo.
Por lo tanto, se han estudiado muchas estrategias, como la encapsulación de biomateriales, la ingeniería genética y el pretratamiento de MSC, para mejorar las tasas de supervivencia, retrasar la cinética de eliminación y mantener los factores secretados por MSC in vivo. Además, es importante optimizar la vía de administración de las MSC porque las MSC administradas por vía intravenosa permanecen principalmente en los pulmones y los tejidos posteriores, lo que debilita los efectos terapéuticos. Además, sigue siendo difícil lograr una comprensión integral de los mecanismos de la terapia con células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea para la DM2. Se ha demostrado que las MSC promueven la producción endógena de insulina y estimulan la proliferación de células β. Además, las MSC son conocidas por su capacidad para modular las respuestas inmunitarias, lo cual es importante para mejorar la inflamación sistémica causada por la DM2.
En vista de las deficiencias mencionadas anteriormente de Exendin-4 y MSC en el tratamiento de la DM2, los investigadores han explorado cómo crear sinergias entre los beneficios terapéuticos de Exendin-4 y MSC. Las MSC también se han modificado genéticamente con GLP-1, que mostró mejores efectos terapéuticos que las MSC de tipo salvaje en el tratamiento de la DM2. Sin embargo, cabe destacar que estas terapias combinadas tienen muchos inconvenientes. Por ejemplo, el efecto terapéutico y la duración de una dosis única de Exendin-4 libre son limitados cuando se administra con MSC. Además, considerando que la vida media de GLP-1 es de sólo 2 minutos y el tratamiento de la DM2 requiere una dosis efectiva más alta, se espera que sea difícil mejorar significativamente el efecto terapéutico de las MSC modificadas con GLP-1.
Aquí, basándose en el descubrimiento de que las MSC humanas expresan GLP-1R, este estudio construyó MSC genéticamente modificadas con exendina-4 (MSC-Ex-4) a través de un sistema de transducción lentiviral para verificar la secreción de MSC-Ex-4. La exendina-4 puede activar la vía de señalización de AMPK a través de la vía autocrina mediada por GLP-1R, prolongando así su supervivencia y mejorando en condiciones de estrés elevado por glucosa. Este estudio también exploró el mecanismo potencial por el cual MSC-Ex-4 protege la secreción endocrina de las células β pancreáticas y mejora la función paracrina de los hepatocitos. Además de la exendina-4 secretada por MSC-Ex-4, se especula que otros grupos secretados de MSC-Ex-4 pueden reducir la senescencia celular y la apoptosis, promover la proliferación de células β pancreáticas, mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir la acumulación de lípidos. Finalmente, este estudio administró sistemáticamente múltiples dosis de MSC-Ex-4 libre y utilizó estructuras de gelatina (GM) tridimensionales (3D) inyectables como encapsulación celular y vehículos de administración para ayudar a MSC-Ex-4 a lograr una eficacia terapéutica a largo plazo y Administración tópica de dosis única. ?
En conclusión, los resultados de este estudio proporcionan información sobre los mecanismos de autosuficiencia y actividad antidiabética de las células madre mesenquimales mediadas por exendina-4 y proporcionan tratamientos basados en células madre mesenquimales más eficaces para la DM2.
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