Existe una creciente evidencia de un estado inflamatorio sistémico persistente (denominado inflamación sistémica en receptores de xenoinjertos [SIXR]) después del xenotrasplante de cerdo a primate no humano (NHP). En los NHP receptores confirmados se han informado aumentos de marcadores inflamatorios, como proteína C reactiva, histonas, amiloide A sérico, dímero D, citocinas, quimiocinas y disminuciones de la triyodotironina libre. La compleja interacción entre la inflamación, la coagulación y las respuestas inmunes está bien establecida, pero el papel de la inflamación en los receptores de xenoinjertos no se comprende completamente. Existe evidencia de que la inflamación puede promover la activación de la coagulación y las respuestas inmunes adaptativas, pero los mecanismos exactos no están claros. Si se desea lograr una supervivencia prolongada del xenoinjerto, pueden ser necesarias estrategias antiinflamatorias (p. ej., uso de agentes antiinflamatorios y/o generación de cerdos derivados de órganos genéticamente modificados que estén protegidos de la inflamación) para prevenir, controlar o anular la enfermedad. Daño del xenoinjerto. Efectos de la inflamación sistémica que se desarrolla en el cuerpo. Esto puede permitir una reducción en la intensidad de la terapia inmunosupresora exógena. El control de la inflamación puede ser esencial si se quiere lograr la tolerancia inmune a los xenoinjertos.
El trasplante de órganos es una de las historias de éxito médico de los últimos 70 años, pero los órganos de donantes humanos fallecidos todavía no son suficientes para tratar a todos los pacientes que podrían beneficiarse. Por ejemplo, en Estados Unidos hay actualmente unos 120.000 pacientes esperando un órgano de un tipo u otro, pero este año sólo hay unos 10.000 donantes humanos fallecidos, y cada donante aporta un promedio de tres a cuatro órganos.[1 ] .
La falta de órganos humanos se puede evitar si se dispone de fuentes adecuadas de órganos animales. Por varias razones lógicas y de otro tipo, los cerdos han sido identificados como una fuente potencial de órganos para trasplantes clínicos [2]. Por lo tanto, el campo de los xenotrasplantes (trasplantes entre especies) ha sido ampliamente estudiado durante los últimos 35 años [3]. Mientras que los órganos de cerdos de tipo salvaje (es decir, no modificados genéticamente) trasplantados a humanos o primates no humanos (PNH) son rechazados en cuestión de minutos [4], modificamos genéticamente a los cerdos para proteger sus órganos de La capacidad de las respuestas inmunes de los primates ha resultado en la supervivencia de trasplantes de riñón o corazón que mantienen la vida durante meses o incluso más de un año en NHP [5-9]. Uno de los obstáculos que hubo que superar, pero que sigue siendo un problema, es la respuesta inflamatoria a la presencia de órganos de cerdo.
La inflamación forma parte de la compleja respuesta biológica de los tejidos corporales a estímulos nocivos y se puede observar en diversas enfermedades, como enfermedades inflamatorias [10], infecciones [11], aterosclerosis [12]. La liberación adecuada de citocinas y quimiocinas proinflamatorias es necesaria para la inmunidad protectora, pero la sobreproducción de estos factores puede conducir a diversos estados patológicos [13]. La respuesta inflamatoria se produce después de una lesión por isquemia-reperfusión después de un trasplante de órganos [14]. Esto puede desempeñar un papel importante en el inicio de respuestas inmunes alogénicas [15] y el desarrollo de vasculopatía del aloinjerto [16].
Cada vez hay más evidencia de respuestas inflamatorias sistémicas a los xenoinjertos porcinos ("inflamación sistémica en receptores de xenoinjertos" [SIXR]) [17-19]. La inflamación promueve la coagulación [17-21] y la activación de las respuestas inmunes [17, 18] que se desarrollan después del xenotrasplante [22, 23]. En los receptores de xenotrasplantes de órganos, la proteína C reactiva (C-RP) se eleva antes del desarrollo de coagulopatía de consumo o respuestas de células T [17,18]. Las células inmunes innatas infiltrantes expresan el factor tisular, que desempeña un papel en el inicio de la coagulación [24]. La inflamación inhibe el desarrollo de la tolerancia de las células T [22, 25].
Aquí revisamos la evidencia de la respuesta inflamatoria sistémica a largo plazo al xenotrasplante y consideramos qué medidas se pueden tomar para prevenirla o reducirla. Nos basamos principalmente en nuestras propias observaciones, pero las complementamos con una revisión de la literatura.
La proteína C reactiva (C-RP) es una proteína de fase aguda sintetizada principalmente por los hepatocitos en respuesta a citoquinas proinflamatorias, especialmente la interleucina-6 (IL-6) [31].
C-RP proporciona la primera línea de defensa contra patógenos invasivos y promueve la activación del complemento, la inflamación de la envoltura bacteriana y la fagocitosis [32]. Es un marcador de infección temprana y proporciona un parámetro objetivo simple [33]. Además, la expresión del ARNm de C-RP aumenta cuando existe un rechazo agudo del trasplante renal [34]. La C-RP puede defender contra la infección del huésped y mejorar el daño inflamatorio del tejido.
Después del trasplante de órganos de cerdo a babuino, la C-RP aumenta al cabo de varios meses, lo que indica la presencia de un estado inflamatorio persistente 13, 19, 26, y se deposita en el riñón del cerdo trasplantado 18. Aún no se sabe si se trata de un factor secundario en la unión inicial del anticuerpo.
El amiloide A sérico (SAA) es la principal proteína de fase aguda y marcador relacionado con la inflamación de la tuberculosis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y diversos cánceres [35, 36]. SAA también es un marcador sensible de rechazo alogénico agudo [37]. Los hepatocitos son la principal fuente de SAA [38]. La razón del aumento de SAA es el aumento de la interleucina-6 (IL-6) sérica circulante y del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) [39]. Las citocinas relacionadas con la inflamación producidas por las células endoteliales (CE), los linfocitos, los monocitos específicamente activados y los macrófagos estimulan la síntesis de amiloide A [35, 40]. A su vez, el SAA puede inducir la liberación de algunas citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α, la IL-1β y la quimiocina IL-8 [41, 42]. Sin embargo, el SAA también puede inducir la secreción de quimiocinas que pueden suprimir localmente la inflamación [43] y movilizar fosfolípidos y colesterol para la reparación celular [44].
Después del xenotrasplante de órganos de cerdo a babuino, se observó un aumento significativo de SAA durante el rechazo mediado por anticuerpos (Fig. 2) o cuando se desarrolla coagulopatía de consumo o infección [26, 27]. El amiloide A se deposita en riñones de cerdo trasplantados [28]. Aunque el método actual para medir la SAA no es completamente cuantitativo, es un indicador simple y rápido del estado inflamatorio, que permite la detección temprana de condiciones como rechazo, infección u otras complicaciones.
Las histonas extracelulares desempeñan un papel clave en la inflamación [45]. In vivo, causan disfunción de la CE (p. ej., reclutamiento de neutrófilos, hemorragia, trombosis), mientras que in vitro son citotóxicos para la CE [45]. Se han identificado cinco tipos de histonas [46, 47]. La liberación de histonas puede desencadenarse por sepsis, traumatismo, toxicidad química, lesión del injerto e isquemia-reperfusión [48]. Se unen a receptores tipo Toll (TLR) de varias células, como plaquetas y glóbulos rojos [49], induciendo así NETosis (muerte celular y liberación del contenido de los gránulos fuera de la célula), que a su vez aumenta la liberación de histonas y amplifica la inflamación [50-57].
La actividad protrombótica directa de los complejos histona-ADN aumenta la formación de citoquinas inflamatorias y promueve la respuesta trombótica activando los TLR 2, 4 y 9 [48]. las citocinas inflamatorias regulan negativamente la trombomodulina, inducen el factor tisular y regulan positivamente las histonas inhibidoras del activador del plasminógeno [53, 58]. Los niveles aumentan en los receptores de xenoinjertos cuando hay evidencia de coagulopatía [26] En ausencia de bloqueo del receptor de IL-6 (con tocilizumab), Los niveles medios de histonas séricas aumentaron significativamente después del trasplante de órganos porcinos. La reducción en el número de neutrófilos puede reducir la liberación de histonas extracelulares [59, 60]. En estudios in vitro, la partenolida, inhibidor del factor nuclear kappa B (NF-κB) (Figura 3B). la liberación reducida de neutrófilos inducida por histonas en cerdos. La apoptosis/muerte de las CE se observa en muchas enfermedades inflamatorias e inmunes.
El dímero D es una proteína producto de la degradación de la fibrina reticulada. Se observan concentraciones elevadas de dímero D en sangre en la coagulación intravascular y en los trastornos trombóticos [62]. El dímero D puede promover la cascada inflamatoria activando neutrófilos y monocitos e induciendo la secreción de citocinas inflamatorias (como la IL-6) [62-65].
El dímero D también puede ser un marcador de inflamación [19, 64, 66, 67] y puede aumentar cuando los xenoinjertos fallan (Figura 4) [19].
Las citocinas/quimiocinas proinflamatorias ayudan a combatir las infecciones, pero pueden inducir inflamación sistémica [68, 69]. En estudios in vitro, IL-6, IL-1β y α porcinas activaron las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) [70]. Las células endoteliales aórticas porcinas (PAEC) pueden activarse significativamente mediante IL-6, IL-17, IL-1β y α humanas [70]. Por ejemplo, (i) la IL-17, IL-1β y TNF-α humanas aumentan la expresión de genes de moléculas de adhesión (como E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1), (ii) IL-6 humana , IL-17. Aumento de la expresión de quimiocinas (p. ej., IL-8 y MCP-1) y factor tisular inducido por IL-1β y TNF-α, y (iii) inducción del antígeno leucocitario I porcino por IL-1β humana y tumor factor de necrosis-α Expresiones de clase [70]. Todas las citocinas/quimiocinas mencionadas anteriormente tienen el potencial de promover la inflamación y la coagulación en xenoinjertos.
En ausencia de terapia inmunosupresora, se observan aumentos en ciertos niveles de citocinas después del xenotrasplante, pero no cuando se administra terapia inmunosupresora 18 .
La inflamación juega un papel clave en la activación y agregación plaquetaria [71], que a su vez juega un papel importante en la desregulación de la coagulación después del xenotrasplante [72]. Las histonas extracelulares se unen a los TLR de las plaquetas, especialmente a TLR2 y TLR4, lo que lleva a la agregación plaquetaria [51, 53]. En humanos, la citoquina IL-17 puede promover la activación y agregación plaquetaria a través de las vías de señalización ERK2 y p53 [73, 74], aunque el mecanismo exacto no está claro [75]. Los receptores de plaquetas también pueden activarse uniéndose directamente a las CE porcinas [76]. En ausencia de suero o anticuerpos humanos, las plaquetas humanas pueden aumentar la expresión del factor tisular al entrar en contacto con las pAEC, lo que puede conducir a la coagulación mediante la generación de trombina [77].
Existe una relación entre niveles bajos de triyodotironina libre (Ft3) en plasma y la inflamación [78-82]. El ft3 plasmático disminuye después de la muerte cerebral [83, 84] y de procedimientos quirúrgicos mayores, especialmente cirugía cardíaca con bypass extracorpóreo [85-89].
En babuinos receptores de xenoinjertos de corazón, riñón, hígado y parche arterial porcino, el ft3 disminuyó rápidamente y tardó varios días en volver a los niveles previos al trasplante 26 . Se ha informado que la IL-6 sérica y el factor de necrosis tumoral α se correlacionan negativamente con las concentraciones de hormona tiroidea [80]. Es casi seguro que los niveles bajos sostenidos están relacionados con la respuesta inflamatoria en el xenoinjerto [26].
Hasta hace poco, un obstáculo importante para el éxito del trasplante de órganos porcinos en PNH eran los trastornos de la coagulación causados por la generación excesiva de trombina [90-93]. La activación del receptor de trombina amplifica la producción de la quimiocina CCL18 y de la quimiocina regulada por activación pulmonar por parte de células dendríticas maduras [94].
La trombina puede regular positivamente el ARNm de ICAM-1 e inducir la expresión de ICAM-1 en monocitos in vitro [95] y activando NF-κB [96].
Es bien conocido que la inflamación contribuye a la activación de la coagulopatía [17, 18, 70, 97, 98]. El factor tisular no sólo es un promotor de la trombina sino también un marcador de inflamación [99, 100]. El factor de necrosis tumoral α [101], IL-6 [102] y C-RP [103] aumentan la expresión del factor tisular en las células inmunes innatas, promoviendo así la activación de la coagulación [100, 103]. Existe un circuito de amplificación entre la coagulación y la inflamación, que conduce a la activación de mediadores inflamatorios y factores procoagulantes [20]. Por lo tanto, la prevención terapéutica de la inflamación puede ser un factor importante para minimizar la desregulación de la coagulación después del xenotrasplante porcino.
Una importante observación realizada recientemente demostró que cuando las células endoteliales porcinas que expresaban sólo la trombomodulina porcina nativa (que también tiene efectos antiinflamatorios) eran activadas por el factor de necrosis tumoral alfa, la expresión de la trombomodulina se regulaba significativamente a la baja ( Figura 7A) [98]. Esto sugiere que se pueden desarrollar microangiopatías trombóticas cuando los órganos porcinos están expuestos a inflamación, lo cual es común después del trasplante de órganos porcinos a NHP. La falta de efectos antiinflamatorios de la trombomodulina humana puede conducir al desarrollo temprano de coagulopatía de consumo [6]. Por el contrario, la expresión transgénica de la trombomodulina humana no se reguló negativamente, manteniendo así sus efectos anticoagulantes y antiinflamatorios (Fig. 7b) [98].
El aumento significativo de ciertas citocinas/quimiocinas después del xenotrasplante puede ser el resultado de la actividad de las células inmunes innatas y es probable que sea un factor causante de la lesión del xenoinjerto [17,18]. Las respuestas inmunes inflamatorias e innatas mejoran las respuestas inmunes adaptativas70,98.
La regulación positiva de los marcadores inflamatorios sistémicos se asocia con un bloqueo ineficaz de las respuestas inmunes adaptativas dependientes de las células T [105].
En un estudio in vitro, la respuesta proliferativa de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humana aumentó significativamente cuando las pAEC se activaron con interferón-γ porcino, lo que respalda el concepto de que la inflamación mejora la respuesta inmune en xenoinjertos 106 . La inducción de la tolerancia de las células T después del trasplante es inhibida por la inflamación [25]. La secreción de citocinas y quimiocinas influye en el resultado del injerto al afectar la respuesta inmune [107, 108]. Los aumentos de IL-7, IL-8 y la proteína 10 inducida por interferón-γ, el ligando de quimiocina 9, el ligando de quimiocina 2 y 5 se asocian con una disfunción temprana del aloinjerto [109-111].
La inflamación, la coagulación y la respuesta inmune tienen interrelaciones complejas [23, 50]. Por ejemplo, la trombina activó las respuestas de las células humanas a las células porcinas in vitro e indujo una respuesta proliferativa de células T en la misma medida que la activada por el interferón-γ (Fig. 8B) [97].
Se han probado varias estrategias destinadas a prevenir o reducir la inflamación excesiva después de un xenotrasplante, y algunas han recibido aprobación clínica.
Corticosteroides
Los corticosteroides activan varios genes, incluidos los inhibidores de NF-κB con efectos antiinflamatorios [120]. Después de la administración de fármacos a receptores de xenoinjertos de corazón porcino, se redujeron los niveles de IL-6, IL-8 y MCP-1 [13]. Sin embargo, el dímero D permanece aumentado independientemente del tratamiento con corticosteroides y/o antiinflamatorios, lo que indica una respuesta inflamatoria continua [13].
Agentes anticomplemento
Aunque el factor de veneno de cobra (CVF) se utiliza principalmente para agotar el complemento [121], MCP-1, IL-8 e IL-6 reducen [13] . Después de que a los babuinos trasplantados con parches de arteria porcina se les administraron factores de veneno de cobra, IL-6, IL-8 y MCP-1 seguían siendo más bajos que los niveles previos al trasplante, o equivalentes a los niveles previos al trasplante [13]. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-C5 que inhibe la vía efectora del complemento terminal al prevenir la escisión de la enzima convertidora de C5 [122].
Cambia el perfil de citoquinas al aumentar el interferón-γ y la IL-17 y disminuir la IL-4. [123-125]. Cp40 es un péptido cíclico de 14 aminoácidos que es un inhibidor del complemento que inhibe la producción de efectores proinflamatorios (como el factor de necrosis tumoral α, IL-1β e IL-17) al inhibir la activación de C3 [126. , 127]. Los inhibidores de C1 son los únicos inhibidores de proteínas plasmáticas conocidos de las serina proteasas C1s y C1r de la vía clásica del complemento. Reduce algunas citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral α, IL-18) y aumenta las citocinas protectoras (IL-10) [128, 129].
Bloqueo del receptor de IL-6 e inhibidores de IL-6
El tratamiento de receptores de xenoinjertos porcinos con NHP con el bloqueador del receptor de IL-6 tocilizumab resultó en C- Los niveles de RP (Fig. 1A) [19] y las histonas séricas (Fig. 3A) [26] se redujeron considerablemente. Sin embargo, el dímero D permanece elevado (Figura 4) [13, 19]. El bloqueo de los receptores de IL-6 también se asoció con una recuperación más rápida de la disminución de los niveles de FT3 observada después de los xenoinjertos (Figura 6) [26].
Tocilizumab tiene varios otros efectos beneficiosos sobre la respuesta inmune del injerto. Reduce el número de células B de memoria [130, 131] y células plasmáticas [132], pero aumenta la proporción de células B reguladoras [133] y células T reguladoras [134]. También reduce los monocitos y las células dendríticas mieloides [135]. Los receptores de aloinjertos de riñón tratados con tocilizumab sufren menos rechazo mediado por anticuerpos [136] y tienen niveles reducidos de anticuerpos específicos del donante [137].
Sin embargo, evidencia reciente sugiere que tocilizumab, aunque se une a los receptores de IL-6 de primates, no se une a los receptores de IL-6 en injertos porcinos [70] y, por lo tanto, puede tener un impacto negativo en el injerto. No hay efecto protector. El inhibidor de IL-6 siltuximab tiene un efecto terapéutico en la enfermedad de Castleman y ciertas enfermedades inflamatorias al neutralizar la producción de IL-6 [138]. La neutralización de IL-6 con Siltuximab da como resultado una inhibición sostenida de C-RP en la enfermedad de Castleman [112] pero no es completamente efectiva en xenoinjertos [Zhang G, et al., manuscrito en preparación].
Anticuerpos antihistonas
Las histonas extracelulares y las vías TLR son objetivos importantes para el tratamiento de diversas afecciones inflamatorias. La terapia con antihistonas tiene el potencial de prevenir la inflamación inducida por histonas en xenoinjertos [26]. El uso de anticuerpos antihistonas (p. ej., anticuerpos monoclonales antihistona H4) inhibe la producción de citocinas y tiene un efecto protector contra diversas agresiones inflamatorias [45, 56, 139-147]. El efecto protector de la rTBM contra la toxicidad de las histonas está mediado por la activación de vías dependientes e independientes de la proteína C [148]. Los anticuerpos antihistonas no se han probado en modelos in vivo de xenoinjertos.
Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa
La activación de las CE se reduce mediante los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa [113]. En un modelo de perfusión xenogénica in vivo, la proteína de fusión del receptor de TNF (TNF-RFP) tiene el efecto de reducir la inflamación, aunque su mecanismo de acción no está claro [113].
Inhibidores de NF-κB
El NF-κB juega un papel crucial en la mejora de las respuestas celulares a la inflamación. La trombina no sólo activa NF-κB, sino que también regula positivamente los genes dependientes de NF-κB [87]. Dado que las histonas extracelulares inducen potencialmente la expresión del factor tisular en las células endoteliales a través de la vía NF-κB, esto amplifica la generación de trombina [149]. El inhibidor de NF-κB partenolida reduce la apoptosis/muerte de las CE porcinas in vitro 26 . En la glomerulonefritis inmune, también se ha informado que la cuminolactona reduce el shock endotóxico y previene la inflamación [150]. Se utiliza como tratamiento preventivo para la migraña y se han informado efectos beneficiosos en ensayos clínicos [151].
Alfa 1-Aartin (AAT)
La AAT es un prototipo de inhibidor de la serina proteasa que abunda en la sangre humana. Aunque es producido principalmente por hepatocitos [152], también lo producen otras células (p. ej., células epiteliales [153], monocitos [154], macrófagos y neutrófilos [155, 156], células epiteliales intestinales [157], células α y δ de islotes pancreáticos humanos [158] y células cancerosas [159]). Los niveles plasmáticos de AAT aumentan durante la inflamación y la infección [160].
La AAT tiene efectos antiinflamatorios, antimigración de leucocitos, antiapoptóticos y antitrombóticos [161-166]. El tratamiento con AAT reduce significativamente los niveles de citocinas proinflamatorias (IL-8, IL-1β, α) [115]. En monos con trasplantes alogénicos de islotes, la AAT previno las respuestas inflamatorias [167], pero cuando los babuinos recibieron injertos de parche arterial de cerdos genéticamente modificados, el tratamiento con AAT no tuvo ningún efecto sobre los niveles de IL-8 y C-RP [13].
Inhibidores plaquetarios
La aspirina se utiliza ampliamente como agente preventivo contra las enfermedades vasculares y se ha asociado con una reducción de los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares [168]. Además, existe evidencia de que la aspirina regula negativamente ciertas citocinas proinflamatorias (como la IL-6) [116] y vías de señalización proinflamatorias, incluido el NF-κB [16, 9-171].
Triyodotironina (T3)
En presencia de xenoinjertos porcinos, no está claro si la T3 puede suprimir el estado inflamatorio [79], pero el tratamiento con T3 reduce las citocinas inflamatorias inhibidas (como factor de necrosis tumoral α, IL-6) y mejor control del azúcar en sangre en ratas diabéticas [119]. Sin embargo, dado que los niveles de FT3 disminuyeron en todos los babuinos después del trasplante de órganos porcinos [30], descubrimos que la administración de T3 ayudó a aumentar los niveles de FT3.
Expresión de hemo oxigenasa-1 (HO-1)
Se sabe que HO-1 tiene efectos antiinflamatorios y reduce la apoptosis [14, 172-178]. Es una enzima antioxidante regulada por la vía del factor 2 relacionado con el eritroide 2 (Nrf2) [194]. La activación de HO-1 puede prevenir la inflamación y el daño oxidativo inducidos por el factor de necrosis tumoral α mediante la regulación positiva de la vía de señalización NRF2/HO-1 [195]. La expresión de HHO-1 en células porcinas bloquea la apoptosis mediada por el factor de necrosis tumoral α y la cicloheximida (Figura 9) [Figura 9] y conduce a la regulación negativa de moléculas de adhesión como E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1 [175 ]. Los órganos que expresan HHO-1 son fundamentales para prolongar el tiempo de supervivencia de los xenoinjertos de corazón de rata [173, 177]. La expresión de HHO-1 en islotes porcinos prolonga el tiempo de supervivencia de los ratones y reduce la infiltración de células inmunitarias y la muerte de las células de los islotes [178]. .
La expresión de A20
Se ha demostrado que A20, una proteína inducida por el factor de necrosis tumoral α, tiene efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos [179-181]. A20 es un regulador importante de la transducción de señales inflamatorias y puede antagonizar la activación de NF-κB. Varios informes indican que A20 desempeña un papel crucial en la inhibición de la señalización de NF-κB en respuesta a productos α y microbianos [180, 181]. En comparación con las pAEC de tipo salvaje, las pAEC de cerdos transgénicos hA20 mostraron una apoptosis significativamente reducida [179]. Los corazones de cerdo transgénicos hA20 tienen un efecto protector parcial contra la lesión por isquemia/reperfusión [179].
Expresión de trombomodulina
Varias trombomodulinas tienen propiedades antiinflamatorias, como la trombomodulina [182-187], el receptor de proteína C endotelial (EPCR) [188], el nucleósido extracelular trifosfato difosfato hidrolasa. -1 (CD39) [189-191] e inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) [192, 193].
Se ha informado que el dominio N-terminal similar a la lectina de la trombomodulina tiene actividad antiinflamatoria directa e inhibe la activación del complemento [182]. La trombomodulina también tiene efectos antiinflamatorios al promover la producción de proteína C activada [183-186], que tiene actividad anticoagulante y efectos citoprotectores directos [196]. Los receptores de endotelina C también causan efectos antiinflamatorios dependientes e independientes de la proteína C activada [188]. CD39 es una importante nucleósido difosfato hidrolasa vascular que convierte el trifosfato de adenosina (ATP) y el difosfato de adenosina (ADP) en adenosina. Se ha demostrado que CD39 protege los riñones trasplantados de la lesión por isquemia-reperfusión a través de la vía de señalización del receptor de adenosina antiinflamatorio [189] y protege los islotes pancreáticos de la respuesta inflamatoria inmediata mediada por sangre (IBMIR) [190]. TFPI es una proteína anticoagulante esencial que actúa previniendo la activación de las proteasas de coagulación, los factores VII a VIIa (FVIIa) y los factores X a Xa (FXa) [197]. En la neumonía neumocócica de ratón, el TFPI humano recombinante reduce la IL-6, el TNF-α, el MCP-1, el IFN-γ, las citocinas derivadas de queratinocitos y la proteína inflamatoria 2 de los macrófagos, y aumenta el factor de células antiinflamatorias IL-10 [192] .
La inflamación sistémica puede desempeñar un papel importante en el xenotrasplante de órganos porcinos al activar la cascada de coagulación y la respuesta inmune. La modificación genética de cerdos obtenidos de órganos con agentes antiinflamatorios o mediante la introducción de transgenes moduladores de la inflamación humana puede ayudar a prevenir o controlar la inflamación. Controlar la inflamación puede reducir la intensidad de la terapia inmunosupresora exógena. El control de la inflamación puede ser esencial si se quiere lograr la tolerancia inmune a los xenoinjertos.