Sustitución nucleofílica de bromocloropirimidina

Las moléculas de fármacos químicos más comunes contienen estructuras heterocíclicas aromáticas, como piridina, pirimidina, furano, imidazol, etc. Por lo tanto, en el campo de la química medicinal sintética, a menudo se encuentran reacciones químicas que involucran heterociclos aromáticos, como la construcción de heterociclos aromáticos, reacciones de sustitución en heterociclos aromáticos, etc. Cada heterociclo tiene sus propias características y diferente reactividad química, lo que requiere un análisis específico.

El anillo de pirimidina es una estructura heterocíclica común en moléculas de fármacos químicos, como trimetoprim, sulfametoxina, raltegravir, etc. Al mismo tiempo, algunas estructuras moleculares biológicamente activas importantes (como los ribonucleótidos) contienen unidades estructurales de anillos de pirimidina. Este artículo toma como ejemplo la reacción de aminolisis (reacción de sustitución de amino) de 2,4 (6) -dihalopirimidina y sus derivados. Basado en el conocimiento teórico de libros y ejemplos de literatura, la relación entre los átomos de 2-halógeno y 4 (6) - Reactividad de los átomos de halógeno.

Libros de Química Heterocíclica Química de Compuestos Heterocíclicos. Volumen 52. "Pirimidinas", páginas 371~372, Capítulo 6.7.2, se analiza la aminolisis simple de 2- o 4/6-halopirimidinas: la aminolisis de pirimidinas halogenadas activas es una de las reacciones más comúnmente utilizada e importante en la química de las pirimidinas. Los factores que determinan esta selectividad son: 1. El tipo de sustituyente halógeno (F, Cl, Br, I), 2. La posición del sustituyente halógeno, 3. La naturaleza de otros sustituyentes distintos de halógeno en el anillo de pirimidina, 4 , Propiedades de las aminas que reaccionan con derivados de halopirimidina, 5, Factores estéricos relacionados con los dos reactivos (derivados de halopirimidina y aminas), 6. En ausencia de datos cinéticos detallados, se puede concluir que en las condiciones de 1 y siendo iguales todos los demás factores, las velocidades de reacción de aminolisis de las halopirimidinas que contienen sustituyentes Cl, Br e I son aproximadamente las mismas, mientras que la velocidad de reacción de las pirimidinas halogenadas. que contiene sustituyentes F es de 60 a 200 veces más rápido, y la velocidad de reacción del sustituyente halógeno en la posición 2, 4 o 6 es más rápida que la velocidad de reacción del sustituyente halógeno en la posición 2. 3. Si se llevan sustituyentes electrónicos (como Me, OMe, NMe2, etc.) al anillo de pirimidina, la velocidad de aminolisis disminuirá si se llevan sustituyentes aceptores de electrones (como CF3, NO2, etc.) a la pirimidina; anillo, la velocidad de aminolisis disminuirá. La velocidad de descomposición se acelerará enormemente 4. En la reacción de aminolisis que involucra n-alquilamina, la velocidad de reacción no se ve afectada por la longitud de la cadena alquílica, como la cadena alquílica ramificada y γ-; .

En términos generales, cuando la 2,4(6)-dihalopirimidina sufre una reacción de sustitución nucleofílica aromática, el sustituyente halógeno en la posición 4/6 es más activo que el sustituyente halógeno en la posición 2. Generalmente, la reacción de sustitución nucleofílica aromática de 2,4(6)-dihalopirimidina produce un producto de sustitución en la posición 4(6), pero esto no significa que se prefiera el sustituyente halógeno en la posición 4/6 a la posición 2. .

Pfizer Global R&D (Pfizer Global R&D) Daniel T. Richter, John C. Kath, Michael J. Luzzio, Nandell Keene, Martin A. Berliner y Matthew D. Wessel en 2013 El contenido de investigación relevante fue publicado en "Tetrahedron Express". ¿Adición selectiva de aminas inducida por ácido de Lewis a 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina? (doi:10.1016/j . Tet let . 2013.06 . 025), este artículo toma la 2,4-dihalopirimidina que contiene 5-CF3 como objeto de investigación para estudiar su reacción de aminolisis. Ver Figura 65438.

Inicialmente, cuando el autor estaba estudiando una serie de reacciones de aminolisis de compuestos de 2,4-dicloropirimidina, encontró que una serie de reacciones de aminolisis de 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina En la reacción, el Los productos son un conjunto de mezclas con una relación cercana a 1:1, que son el producto sustituido en la posición 2 y el producto sustituido en la posición 4, mientras que el de la posición 5 tiene otros sustituyentes. El autor estudió este interesante fenómeno y esperaba encontrar un método de síntesis para productos de sustitución de aminas 2 selectivas de 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina, porque el método original también obtenía dos mezclas con una proporción cercana a 1:1. más difícil de separar. Se requiere HPLC preparativa inversa para la separación y el rendimiento de separación final es inferior al 50%.

Al comienzo de la investigación, el autor tomó como objeto de investigación la reacción de 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina y 4-metilanilina y estudió los efectos de la temperatura y el disolvente en la selectividad de la reacción. . Influencia. Los resultados muestran que el ajuste de la temperatura solo afecta el tiempo de reacción y no tiene ningún efecto sobre la selectividad. Cuando se cambian varios disolventes secos (como THF seco, DCM seco, etc.), la selectividad de la reacción permanece sin cambios.

Luego, los autores estudiaron el efecto del ácido prótico, porque el ácido prótico (como HCl, AcOH) puede protonar el átomo de N en el anillo de pirimidina, lo que puede cambiar las propiedades químicas del sustrato 5-trifluorometil-2,4-). Reactividad de dicloropirimidina. Sin embargo, se descubrió que la solubilidad del sustrato 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina en varios disolventes disminuyó después de la protonación, lo que finalmente ralentizó la reacción de aminolisis. Los autores especularon que si el ácido protónico se reemplaza por un ácido de Lewis, la reactividad del sustrato 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina puede cambiar porque el ácido de Lewis tiene la capacidad de coordinarse con el átomo de N de la pirimidina.

A continuación, el autor analizó 18 ácidos de Lewis (ZnCl2, Zn(OAc)2, BF3?–Et2O,

Mg(OTF)2, MgCl2, MgBr2, CuCl, CuCl2, Se probaron SNCl2, SNCl4, LiCl, lioac, AgNO3, Agotf, TiCl4, etalcl2, Dip-Cl, Bcl3) (THF, RT, 1,65438). 1,1 equivalente de té, 1,0 equivalente de 4-metilanilina), los resultados muestran que el ácido de Lewis mejora la regioselectividad de la reacción, entre las cuales la sal de zinc (ZnCl2, Zn(OAc)2) tiene el mejor efecto, seguida de AgOTf y CuCl2, Sustitución de ZnCl2 El isómero de 2 posiciones tiene el efecto más fuerte.

Estudios posteriores han demostrado que, a excepción de la p-toluidina, se ha mejorado la selectividad de otras anilinas, incluidos los sustituyentes donadores de electrones (EDG) y los sustituyentes aceptores de electrones (EWG). Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 2, pero al mismo tiempo, algunas anilinas no mostraron buena selectividad. Por ejemplo, en la reacción que involucra p-metoxianilina bajo la acción de 1,0 equivalente de ZnCl2, la relación entre el producto sustituido en la posición 2 y el producto sustituido en la posición 4 es 8:1, pero la selectividad de la o-metoxianilina permanece casi sin cambios. , y el producto Isómeros casi equivalentes. Los autores sospechan que la quelación entre o-metoxianilina y cloruro de zinc puede conducir a una coordinación ineficaz entre productos 2-sustituidos y productos 4-sustituidos. Cuando la cantidad de ZnCl2 aumenta a 2,0 equivalentes, aumentará la proporción de productos 2 sustituidos a productos 4 sustituidos. El autor sospecha que el complejo original formado con ZnCl2 se descompondrá cuando se utilicen 2,0 equivalentes de ZnCl2 (pero el autor no da ninguna explicación).

Antes de seguir estudiando el mecanismo de reacción, siempre se creyó que la coordinación del ácido de Lewis ZnCl_2 con el anillo de pirimidina provocaba el cambio en la selectividad de la reacción. Sin embargo, estudios posteriores se sorprendieron al descubrir que no había ZnCl. _ Se detectaron 2 complejos -pirimidina. En un experimento anterior, se mezcló cloruro de zinc con 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina antes de agregar la amina. El autor descubrió que aparecía precipitación en el sistema de reacción después de agregar la amina, por lo que especuló que el ZnCl_2 podría formar un complejo con la amina en lugar del anillo de pirimidina. Debido a que el zinc puede coordinarse con dos átomos de N, se esperaría que esta selectividad se observara cuando el ácido de Lewis ZnCl_2 sea menor que 1 equivalente, y se ha demostrado que esto es cierto. Cuando la cantidad de cloruro de zinc se reduce aún más a 0,25 equivalentes, se obtendrá la mejor selectividad.

Bajo las condiciones experimentales optimizadas anteriores, los autores probaron otros derivados de pirimidina 2,4-diclorosustituidos, pero los resultados fueron diferentes de los de la 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 1.

En resumen, cuando los derivados de 2,4(6)-dihalopirimidina se someten a reacciones de sustitución nucleofílica aromática, el sitio de reacción no siempre ocurre en la posición 4/6, y diferentes compuestos pueden producir resultados diferentes.

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