¿Cuál es el mecanismo de resistencia bacteriana a los antibióticos? 1 Los principales mecanismos de acción de los fármacos antibacterianos En "Microbiology" [1] editado por Bowman R W, existen cinco modos de acción principales de los fármacos antibacterianos. 1.1 Inhibir la síntesis de la pared celular. Este tipo de fármaco actúa principalmente de forma selectiva sobre algunos hongos y bacterias con pared celular y no tiene ningún efecto tóxico sobre el huésped. Estos medicamentos incluyen penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina, isoniazida, etambutol, etc. Inhiben principalmente la síntesis de peptidoglicano, el componente principal de la pared celular, provocando así cambios en la permeabilidad de la pared celular y una gran cantidad de agua que ingresa al citoplasma provocando el agrietamiento celular. 1.2 Inhibir la transcripción o síntesis de proteínas. Debido a la diferencia entre los ribosomas eucariotas y los ribosomas procarióticos, los ribosomas eucariotas son principalmente de 80 S, compuestos por 60 S y 40 S, mientras que los ribosomas procarióticos son de 70 S, compuestos principalmente por 30 S y 50 S, que pertenece a este mecanismo principal. Los fármacos antibacterianos son aminoglucósidos, como estreptomicina, amikacina, tobramicina, gentamicina, etc. Actúan principalmente sobre la subunidad 30S del ribosoma, cambiando su forma, lo que provoca el fallo de la traducción normal del ARNm y la obstrucción de la síntesis de proteínas. Las tetraciclinas también actúan sobre la subunidad 30S del ribosoma, pero se unen principalmente al sitio A, el sitio de unión del ARNt, impidiendo así la extensión de la cadena peptídica. Otros fármacos antibacterianos, como el cloranfenicol, bloquean principalmente el sitio de unión de la enzima de la subunidad 50 S e inhiben el proceso de traducción de proteínas; la clindamicina y los macrólidos se unen principalmente a diferentes partes de la subunidad 50 S e inhiben la extensión del ribosoma de un codón a otro. deteniendo así la traducción de proteínas e inhibiendo la síntesis de proteínas. 1.3 Destruye la integridad de la membrana plasmática. Estos fármacos antibacterianos son principalmente fármacos antimicóticos, como B (anfotericina B), que pueden unirse principalmente a algunos fosfolípidos de la membrana plasmática de las células bacterianas, destruir la integridad de la membrana plasmática y provocar la lisis celular 1.4 Afectar las vías metabólicas de las bacterias. Sulfonamidas Como análogos del ácido paraaminobenzoico (PABA), pueden unirse competitivamente al ácido paraaminobenzoico, que cataliza la conversión de PABA en dihidrofolato, que se procesa posteriormente en el cuerpo en tetrahidrofolato (THFA). Coenzima importante para la síntesis de nucleótidos de purina y pirimidina. Este efecto inhibidor competitivo de las sulfas conduce directamente a una falta grave de THFA en las bacterias, lo que provoca trastornos metabólicos en las células bacterianas y la muerte bacteriana. Los medicamentos incluyen principalmente algunos análogos de nucleótidos, que pueden insertarse en cadenas de ADN o ARN, provocando desajustes durante la replicación del ADN o ARN e interfiriendo con sus funciones normales, como las quinolonas y fluoroquinolonas, que pueden inhibir específicamente la actividad de la ADN girasa e inhibir. el desenrollamiento de la replicación del ADN bacteriano, lo que lleva a la obstrucción de la replicación del ADN. Los mecanismos bioquímicos actualmente estudiados incluyen principalmente mecanismos bioquímicos y mecanismos genéticos que incluyen los siguientes aspectos. 2.1 Las bacterias producen enzimas que destruyen la estructura de los medicamentos. una o más hidrolasas o enzimas inactivantes que hidrolizan o modifican los fármacos que ingresan a las células bacterianas, haciéndolas perder su actividad biológica. Este es el mecanismo más importante responsable de la resistencia bacteriana. Hay cuatro enzimas inactivantes descubiertas y aisladas hasta el momento (1) β-. lactamasa, que es la principal causa de resistencia bacteriana a los antibióticos β-lactámicos. Debido a la producción de β-lactamasa, el enlace amida del anillo β-lactámico se rompe y la actividad antibacteriana se pierde según el tipo de sustrato y. inhibidor enzimático, las β-lactamasas Bush K[2] se dividen en cuatro categorías, a saber, β-lactamasas del grupo A (principalmente penicilinas hidrolizantes), metaloenzimas del grupo B (la parte activa es un tiol combinado con iones de zinc), β-lactamasas del grupo C (principalmente hidroliza las cefalosporinas) y la β-lactamasa del grupo D (oxacilina hidrolasa). (2) La enzima inactivadora de aminoglucósidos es la causa más importante de la resistencia bacteriana a los antibióticos aminoglucósidos. Producen * * * enzimas modificadoras de valencia para estos fármacos. ellos a través de fosforilación, acetilación y adenilación, volviéndolos inactivos Actualmente, los principales tipos de enzimas modificadoras de valencia son [3] fosfotransferasas (O-fosfotransferasas, APH), adenililtransferasas (ANT) y N-acetiltransferasas (AAC). Las estructuras cristalinas de estas enzimas ahora se han estudiado claramente (3) Cloranfenicol acetiltransferasa. Esta enzima es una enzima intracelular.

Ya en 1987, Lyon et al. confirmaron que esta enzima está codificada por plásmidos o cromosomas o genes transposones, y su función principal es convertir los antibióticos cloranfenicol en metabolitos sin actividad antibacteriana [4]. (4) Eritromicina esterasa. Esta enzima es una enzima constitutiva, mediada por plásmidos, y su función principal es hidrolizar las lactonas de la eritromicina y los antibióticos macrólidos, haciendo que pierdan su actividad antibacteriana [4]. 2.2 Cambios en los sitios objetivo Los sitios objetivo de los fármacos antibacterianos (como los ribosomas y las nucleoproteínas) son mutados o modificados por una enzima producida por las bacterias, lo que hace que los fármacos antibacterianos no puedan funcionar. La estructura de los sitios objetivo de los fármacos antibacterianos (como las pbps). y ADN girasa) Cambios que reducen su afinidad por los antibióticos. Este mecanismo de resistencia es común en la resistencia bacteriana. Las investigaciones actuales muestran que los antibióticos betalactámicos se dirigen a pbps (PBP), los aminoglucósidos y las tetraciclinas se dirigen a la subunidad 50 S del ribosoma, y ​​los macrólidos, el cloranfenicol y la clindamicina. La rifamicina es la subunidad 30S del ribosoma, la rifamicina es un ARN dependiente del ADN. polimerasa y valonona es una ADN girasa. El objetivo de las sulfonamidas es la dihidrodicoato sintasa y la dihidrofolato reductasa, y el objetivo de la vancomicina es el grupo carboxilo libre al final de la D-alanil-D-alanina al final del pentapéptido de la pared celular [5]. Pequeños cambios en la estructura de estos objetivos pueden producir una alta resistencia a los medicamentos. 2.3 Barrera de permeabilidad Debido a la barrera de la pared celular bacteriana o al cambio en la permeabilidad de la membrana celular, se forma una barrera eficaz. Los fármacos antibacterianos no pueden ingresar a la célula para llegar al sitio objetivo y ejercer su efecto antibacteriano. Factor formado durante la evolución y reproducción de las bacterias. Un mecanismo de defensa. Este mecanismo de resistencia no es específico y se observa principalmente en bacterias Gram-negativas. Debido a que la capa de mucina de la pared celular de las bacterias Gram-negativas tiene una membrana externa compuesta de una bicapa lipídica, la capa externa es lipopolisacárido, que está compuesta de moléculas de carbono y nitrógeno estrechamente dispuestas, lo que evita que los fármacos antibacterianos hidrofóbicos entren en las bacterias. La membrana externa tiene una variedad de porinas, la molécula más grande es OmpF y la molécula más pequeña es OmpC, que pueden formar canales específicos (OprD) y canales no específicos (OprF), que sirven como canales para nutrientes y fármacos antibacterianos hidrófilos. 6] . Cuanto más grande es la molécula del fármaco antibacteriano, más cargas negativas lleva y más fuerte es su hidrofobicidad, lo que dificulta su paso a través de la membrana externa bacteriana. Las mutaciones y deleciones de porinas específicas pueden provocar resistencia bacteriana. Además, debido a la falta de la proteína de la membrana externa OprF, los medicamentos no pueden atravesarla fácilmente, lo que genera resistencia a los medicamentos. Por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa es resistente a múltiples fármacos antimicrobianos [4]. En las bacterias Gram positivas, la membrana celular está rodeada por una gruesa pared celular de peptidoglicano. Aunque la pared celular tiene una fuerte resistencia mecánica, su estructura rugosa apenas afecta la difusión de sustancias moleculares pequeñas, como los fármacos antibacterianos, hacia el interior de la célula [4]. 2.4 Sistema activo de salida de fármacos El sistema activo de salida de fármacos se considera una razón importante para la resistencia de varias bacterias a múltiples antibióticos. Actualmente, existen dos tipos principales de sistemas de eflujo: sistemas de eflujo específicos y sistemas de eflujo multirresistentes. En términos generales, los dos sistemas de eflujo tienen funciones diferentes [7-8]. Un sistema de eflujo específico generalmente solo actúa sobre un único sustrato (fármaco), que suele ser un determinado tipo de antibióticos, como la tetraciclina, el cloranfenicol y la estreptomicina. . Sin embargo, los sistemas de eflujo de resistencia a múltiples fármacos pueden actuar sobre múltiples fármacos antimicrobianos o algunos compuestos estructural y funcionalmente no relacionados. Se cree que evolucionaron a partir de sistemas de eflujo internos que protegen a las células bacterianas de las toxinas producidas durante los procesos metabólicos fisiológicos [9]. Mcmurray L M et al. [10] informaron por primera vez sobre el sistema de eflujo activo de la tetraciclina en Escherichia coli. Desde entonces, se han descubierto cada vez más sistemas de eflujo activos en diferentes bacterias, y los genes que codifican estos sistemas pueden transmitirse vertical u horizontalmente a otras bacterias homogéneas o heterogéneas a través de sus diferentes ubicaciones (cromatina o plásmidos), agravando así la resistencia a los medicamentos. . Actualmente se están estudiando claramente los siguientes sistemas de escape activos. (1) Sistema de eflujo activo que media la resistencia a macrólidos y lincosamidas. La resistencia a los macrólidos, lincosamidas y estreptomicina es causada principalmente por el transportador principal (principal proveedor de servicios 0?2) y el transportador ABC (transportador ABC). Entre ellas, la familia de proteínas MF suele constar de 12 a 14 segmentos transmembrana y no contiene una región de unión a nucleótidos. Funcionan principalmente como contracanales, obteniendo energía del gradiente de H+ a través de la membrana. La familia de proteínas ABC es diferente porque contiene dos regiones de unión a nucleótidos que pueden unirse al ATP para obtener energía [9].