El virus del sarampión pertenece a la familia Paramyxoviridae y al género Morbillivirus. A diferencia de otros paramixovirus, no tiene actividad neuraminidasa especial. El virus del sarampión es un virus de ARN monocatenario de sentido negativo, relativamente grande, generalmente esférico al microscopio, con un diámetro de 150 a 300 nm, y de formas variables, a veces filamentosas. El centro del virus está compuesto por ácido ribonucleico y una cápside helicoidal simétrica. La capa exterior es un saco de lipoproteínas con protuberancias cortas y hemaglutinina, que puede aglutinar los glóbulos rojos de los monos. La secuenciación genética de la cepa Edm del virus del sarampión aislada más antigua mostró que su genoma no estaba segmentado y su longitud era de aproximadamente 15.893 pb. * * *Hay seis genes estructurales que codifican seis proteínas estructurales. Comenzando desde el extremo 3 ', el peso molecular de la nucleoproteína (N) es 60 × 103, la fosfoproteína (P) es 72 × 103, la proteína de membrana (M) es 37 × 103 y la hemolisina (F) es 60 × 103. El peso molecular es 78 × 103 ~ 80 × 103. El peso molecular de la proteína grande de ARN polimerasa (L) dependiente de ARN es 210 × 103. Entre ellas, las proteínas N, P y L se unen al ARN viral, y las otras. Tres proteínas M, H y F se unen al ARN viral. La proteína n es la proteína principal del virus del sarampión. Existe en forma fosforilada y desempeña un papel importante en el empaquetado, la replicación y la expresión de genes. También participa en la unión del ARN y la formación de la estructura de la membrana nuclear. El gen P puede codificar tres proteínas de diferentes longitudes, a saber, las proteínas P, C y V. La proteína p es una proteína de unión a la polimerasa fosforilada que se combina con N y ARNm para formar un complejo, participa en el empaquetado del ARN y regula la localización celular de la proteína N. La proteína V y la proteína C pueden tener la función de regular la replicación y la transcripción. La proteína codificada por el gen L es la misma que la ARN polimerasa general dependiente de ARN. p forma un complejo de nucleoproteína con proteína L y nucleocápside. La proteína de membrana codificada por el gen M se encuentra entre la envoltura viral y la nucleocápside. Es una proteína no glicosilada que forma la capa interna de la envoltura viral, mantiene la integridad de las partículas virales y desempeña un papel en la reproducción del virus. y está relacionado con el ensamblaje y la gemación del virus. El gen f codifica una proteína de fusión, que es una proteína glicosilada. En la superficie de la envoltura, su precursor F0 no tiene actividad biológica y sólo está activo cuando se escinde en proteínas F1 y F2. La proteína f está relacionada con la actividad hemolítica y la actividad de fusión de membranas celulares del virus. A medida que el virus se propaga, fusiona una célula con otra. El gen h codifica la hemaglutinina, que es una proteína de superficie glicosilada que tiene un efecto de hemaglutinina y desempeña un papel cuando el virus se adhiere a las células huésped. Se sabe que la proteína H contiene un sitio de unión al receptor celular y puede unirse al receptor del virus del sarampión (CD46) presente en la superficie de las células huésped para iniciar el proceso de infección viral del huésped. Cuando se infecta con sarampión, el cuerpo puede producir anticuerpos contra estas tres proteínas del complejo de la envoltura. La proteína F y la proteína H son los principales antígenos virales utilizados por el virus del sarampión para contactar con el sistema inmunológico humano y hacer que el cuerpo produzca una respuesta de anticuerpos. Algunas personas creen que la falta de anticuerpos contra la proteína F puede provocar sarampión clínico atípico, mientras que la falta de anticuerpos contra la proteína M está relacionada con la aparición de panencefalitis esclerosante subaguda por sarampión (PEES).
El virus del sarampión se puede adaptar al cultivo de células de tejido humano, de mono y de perro, y también se puede cultivar y pasar fácilmente en células de embrión de pollo. En general, las células primarias de riñón embrionario humano o de riñón de mono han tenido más éxito en el aislamiento de virus a partir de muestras de pacientes. Hay dos cambios patológicos en el cultivo celular: uno es que las células se fusionan para formar enormes células fusionadas, que pueden contener más de 10 a 130 núcleos y tener inclusiones intranucleares; el otro es que las células adquieren forma de huso o lineales; Los humanos son el único huésped natural del virus del sarampión, pero los monos también pueden infectarse con síntomas leves. Las cepas silvestres del virus del sarampión no pueden infectar a animales de experimentación, pero las cepas vacunales del virus del sarampión pueden infectar a ratones recién nacidos mediante inyección en el cerebro.
El virus del sarampión es inestable, se inactiva fácilmente fuera del cuerpo y extremadamente sensible al calor, la sequedad, la luz ultravioleta, el éter, el cloroformo y otros disolventes grasos. Por lo tanto, se inactiva fácilmente mediante ebullición, luz solar y desinfectantes generales. Puede inactivarse a 56°C en 30 minutos. El virus sobrevive bien a un pH 7, que es el pH.
Durante muchos años, se ha pensado que el virus del sarampión es genética y antigénicamente estable y tiene un solo serotipo.
Sin embargo, en comparación con las décadas de 1950 y 1960, existen muchas diferencias en las características biológicas y la antigenicidad de las cepas de campo del virus del sarampión aisladas en todo el mundo, que se manifiestan principalmente en la desaparición de la hemaglutinación y la adsorción en sangre, y cambios en el rango de sensibilidad de las células. Estrechamiento y deriva antigénica. Mediante la determinación de las secuencias genéticas de las cepas del virus salvaje del sarampión que circulan en varios lugares, se descubrió que existen diversas variaciones genéticas. En 2001, la OMS lo clasificó en ocho grupos de genoma (A, B, C, D, E, F, G, H) y más de veinte genotipos (A, B1-3, C1-3, D1-9, E, F ). El tipo A se aisló por primera vez en 1954 y está ampliamente distribuido en todo el mundo, incluidas casi todas las cepas vacunales. El tipo B se aisló por primera vez en África y el tipo C se aisló en los Estados Unidos en la década de 1970 antes de volverse popular en Europa. En los últimos años ha provocado varios brotes en zonas con altas tasas de inmunización. D1 se descubrió por primera vez en el Reino Unido en 1974, y luego D3 ~ D5 se hizo popular en Asia. D3 también apareció esporádicamente en la provincia china de Taiwán. D3 y D6 se hicieron populares en América del Sur y América en los últimos años. El E-Type de 1971 se encontró en Estados Unidos y también en Alemania, pero ya no es popular. El tipo F 1979 se encontró en pacientes con PEES en España y el tipo G 1983 en Estados Unidos. La epidemiología molecular de las cepas salvajes de sarampión se informó por primera vez en China en 1993 y 1994. La H1 se aisló en Hunan, Shandong, Hebei, Beijing, Hainan, Anhui y otros lugares, y la H2 se aisló posteriormente en Vietnam. La investigación epidemiológica molecular sobre las cepas salvajes de sarampión antes mencionadas ayudará a descubrir los factores que causan la mutación del virus del sarampión; aclarará las cepas mutantes, sus fuentes y las vías epidémicas, lo que ayudará a mejorar la vacuna existente contra el sarampión y lograr una eliminación mejor y más rápida. del sarampión.
(2) Patogénesis
1. Patogénesis A través de experimentos con animales e infecciones de prueba de voluntarios, tenemos una comprensión completa del proceso de infección del virus del sarampión sin complicaciones. El virus del sarampión invade las vías respiratorias, como la nasofaringe, junto con las gotitas rociadas por el paciente o la membrana conjuntival de los ojos de las personas susceptibles. El virus crece y se reproduce en las células epiteliales, provocando la infección. La patogénesis se muestra en la Tabla 1.
1 a 2 días después de la infección, el virus se multiplica rápidamente en las células de la mucosa local invadidas, invade el tejido linfoide local, ingresa a los glóbulos blancos y provoca la primera viremia (1 a 3 días). El virus es transportado por monocitos y leucocitos a medida que circula por la sangre y se propaga a tejidos reticuloendoteliales como el hígado, el bazo, la médula ósea, los ganglios linfáticos y los tejidos linfoides de otros órganos, donde se multiplica y se propaga en gran número, con una segunda gran número que aparece del tercer al séptimo día. El virus invade principalmente monocitos y glóbulos blancos en la sangre, y también se multiplica bien en las células T y B. Tanto las células epiteliales como las células endoteliales del cuerpo pueden infectarse con virus, provocando inflamación y necrosis. Los tejidos infectados están muy extendidos, incluidos el hígado, el bazo, el timo, los ganglios linfáticos, la piel y la conjuntiva, y todo el sistema respiratorio se extiende desde el tracto respiratorio superior hasta los pulmones. En este momento, los síntomas clínicos alcanzan su punto máximo (etapa prodrómica). Uno a tres días después del inicio de los síntomas catarrales respiratorios, aparecen manchas de Koplik en la mucosa oral y erupciones maculopapulares en la piel. En este momento, el virus del sarampión prolifera en las células invadidas, las destruye y provoca inflamación, dando lugar a síntomas clínicos evidentes (días 11 a 14. Los síntomas también pueden ser alergias provocadas por productos inflamatorios). Generalmente existen tres explicaciones para los mecanismos de las erupciones cutáneas y las manchas de Koch: ① El virus daña directamente las células endoteliales vasculares de la mucosa de la piel ② Los antígenos virales en las células endoteliales vasculares de la piel reaccionan con los anticuerpos del cuerpo, activando diferentes reacciones para causar; daño de la piel; ③ Las células T del endotelio vascular de la piel en las células inducen una respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado a los antígenos virales. Clínicamente, las personas con deficiencia de células T a menudo no desarrollan erupción después de la infección por el virus del sarampión, mientras que los pacientes sin agammaglobulinemia sí desarrollan erupción después de la infección por el virus del sarampión. En los días 15 a 17, a medida que aumentan los anticuerpos específicos en el cuerpo, la cantidad de virus del sarampión en los órganos y la sangre disminuye rápidamente hasta desaparecer, y el paciente básicamente entra en el período de recuperación.
2. Cambios patológicos: cuando el virus del sarampión invade varias células de los tejidos, provoca principalmente inflamación, infiltración mononuclear extensa y necrosis y fusión celular para formar células gigantes multinucleadas. Estas células gigantes varían en tamaño y forma y pueden contener más de 65.438.000 núcleos. Se observaron cuerpos de inclusión eosinófilos y cubiertas virales agregadas tanto en el citoplasma como en el núcleo, especialmente en el citoplasma.
Las células gigantes multinucleadas que se observan en el sistema fagocítico mononuclear se denominan células de Warthin-Finkeldey y se encuentran ampliamente en el tejido linfoide faríngeo, las amígdalas, los ganglios linfáticos parabronquiales, los ganglios linfáticos mesentéricos, el apéndice y el tejido linfoide de la pared intestinal. Las células gigantes multinucleadas fusionadas que se encuentran en tejidos como la mucosa respiratoria e intestinal y las superficies epiteliales de la piel se denominan células gigantes epiteliales. Cuando los síntomas catarrales respiratorios son evidentes, las células gigantes epiteliales respiratorias a menudo se caen de la superficie del cuerpo y pueden verse en las secreciones respiratorias, lo que tiene cierta importancia diagnóstica.
Las células epiteliales gigantes típicas se pueden observar en la biopsia patológica de la erupción del sarampión. Las células epiteliales de la piel están hinchadas, vacuoladas, necróticas y luego queratinizadas y exfoliadas. Las células endoteliales de los capilares dérmicos en la erupción están hinchadas y proliferadas, acompañadas de infiltración de linfocitos e histiocitos, dilatación de los vasos sanguíneos y también se encontraron antígenos virales en la erupción. Las lesiones de las manchas de Koplik se asemejan a una erupción y pueden volverse necróticas y formar pequeñas úlceras, a menudo debido a viremia más que a lesiones primarias.
Durante la aparición del sarampión simple, las principales lesiones patológicas son el sistema respiratorio, el tejido linfoide y las mucosas de la piel. Hay lesiones evidentes en todo el sistema respiratorio, congestión y edema de la mucosa, infiltración de células mononucleares e incluso necrosis de la mucosa, formando úlceras. La neumonía intersticial se produce en los pulmones, principalmente la enfermedad de células gigantes multinucleadas, llamada neumonía de células gigantes por sarampión (neumonía de células gigantes de Hacht), especialmente en pacientes con función inmune baja. Cuando se combina con una infección bacteriana, puede producirse una inflamación purulenta del parénquima pulmonar. Se pueden observar células gigantes multinucleadas que contienen cuerpos de inclusión y cambios inflamatorios en los linfocitos de la pared intestinal y el apéndice del intestino delgado. El cerebro y la médula espinal de los pacientes con encefalitis por sarampión pueden estar inflamados y congestionados, y se pueden observar lesiones hemorrágicas dispersas, exudación perivascular e infiltración de linfocitos en las últimas etapas, y se puede observar una desmielinización extensa del sistema nervioso central.
3. Respuesta inmune
(1) Aumento y disminución de anticuerpos específicos: de 4 a 10 días después de la infección natural por el virus del sarampión, anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación y anticuerpos neutralizantes en la sangre. comienza a aumentar 4 ~ Llega a su punto máximo a las 6 semanas, cae a 1/4 después de 1 año, pero permanece en un cierto nivel casi durante toda la vida. Si ya no estás expuesto al virus del sarampión, son 15 años. Los anticuerpos fijadores del complemento aparecen tarde y duran poco tiempo. Los anticuerpos producidos tras la infección primaria se encuentran básicamente en forma de IgM e IgG. Los anticuerpos IgM se pueden detectar en la sangre 2 a 3 días después de la fiebre. Aumentan rápidamente y alcanzan un máximo en aproximadamente 10 días. El nivel puede alcanzar 1:654,38 millones. Disminuyen gradualmente y desaparecen después de 30 a 60 días, lo que indica una infección reciente. . Los anticuerpos IgG pueden aparecer al mismo tiempo que los IgM o más tarde, alcanzando un pico en 25 a 30 días, seguido de una disminución gradual en los niveles de anticuerpos a 1/4-1/2 dentro de 6 meses, y luego disminuyen lentamente y permanecen en un nivel nivel inferior. Los resultados positivos a menudo indican una infección pasada y también se puede detectar un aumento de la secreción de sIgA en el tracto respiratorio. Generalmente, unos días después de que ocurre la erupción, el anticuerpo IgG puede llegar a 1:10,000 y el anticuerpo inhibidor de la hemaglutinación es ≥1:512. No se conocen bien los mecanismos mediante los cuales se mantiene la inmunidad a largo plazo contra el virus del sarampión después de la infección. Algunas personas piensan que está relacionado con la exposición repetida al virus del sarampión después de una enfermedad. Después de exponerse nuevamente al virus del sarampión, la infección a menudo aparece como una infección latente sin síntomas obvios, pero el título de anticuerpos en el cuerpo puede aumentar nuevamente para mejorar la inmunidad específica. Además, se cree que la inmunidad celular al virus del sarampión juega un papel importante en la prevención de la reinfección del sarampión y puede proteger al cuerpo de la reinfección incluso si el nivel de anticuerpos cae al nivel más bajo. A partir del análisis de biología molecular del virus del sarampión, se ha observado que las proteínas estructurales codificadas por varios genes del virus pueden inducir los anticuerpos correspondientes después de infectar el cuerpo, y su dinámica de flujo y reflujo también es diferente. Por ejemplo, los anticuerpos anti-proteína N y anti-P pueden detectarse durante un brote de sarampión, y el título aumenta rápidamente y alcanza pronto un nivel alto. Los anticuerpos anti-proteína H pueden evitar que el virus se absorba en las células huésped sensibles y también pueden detectarse cuando aparece la erupción. El título aumentará significativamente en 2 a 3 semanas. Los anticuerpos anti-proteína F pueden prevenir la propagación de virus entre células y sus títulos de anticuerpos en la sangre siempre están en un nivel bajo. Los anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación H y los anticuerpos inhibidores de la hemólisis F neutralizan el virus y son los principales anticuerpos para prevenir la reinfección. Esto último es más importante que lo primero. Sólo el 50% de los pacientes con anticuerpos contra la proteína de membrana M dieron positivo 3 semanas antes del inicio de la enfermedad, y los niveles de anticuerpos también eran bajos.
(2) Respuesta inmune celular específica: la infección por el virus del sarampión puede causar una respuesta inmune celular del huésped, sensibilizar a las células T y puede producir células T citotóxicas tipo I y II específicas del virus del sarampión, que pueden causar efectos citopáticos. libera factores de activación de linfocitos, conduce a la infiltración de células mononucleares, la formación de células gigantes multinucleadas y la necrosis de las células infectadas, y también puede detener la infección viral. Durante la infección por sarampión, las células T CD8 y CD4 se activan y participan en el proceso de eliminación del virus y provocan erupción.
(3) El papel del interferón: el nivel de interferón en suero puede aumentar de 6 a 11 días después de la infección con el virus del sarampión o de la vacunación con vacuna viva contra el sarampión, y desaparecer después de 30 días. Este interferón, causado por el virus del sarampión, tiene un efecto protector.
(4) La recuperación del sarampión y la recuperación de la reinfección por el virus del sarampión dependen principalmente de la producción de inmunidad celular, anticuerpos específicos e interferones, que tienen interacciones complejas en las etapas temprana, media y tardía de la enfermedad. Si una persona con deficiencia simple de inmunoglobulinas contrae sarampión, el curso de la enfermedad seguirá siendo normal y no habrá infecciones recurrentes después de la recuperación; sin embargo, si una persona con inmunidad celular baja padece sarampión, incluso si recibe tratamiento con alto nivel de inmunoglobulina; dosis de inmunoglobulina, el curso del sarampión suele ser grave, persistente y, a menudo, mortal. Por lo tanto, se cree que la inmunidad celular puede desempeñar un papel más importante que la inmunidad humoral en el proceso de recuperación del sarampión, pero los anticuerpos séricos desempeñan un papel importante en la prevención de la infección por sarampión y el mecanismo de la inmunidad pasiva está aquí. Por lo tanto, la respuesta inmune al virus del sarampión debe ser la función inmune integral del cuerpo.
(5) Reacciones inmunes no específicas: el sarampión se acompaña de otras reacciones inmunes no específicas: como actividad debilitada de los neutrófilos en la fase aguda, reducción del número total de glóbulos blancos (incluidos los neutrófilos). y linfocitos), las plaquetas se reducen. También se inhibe el sistema del complemento, se reducen C3, C4, C1q y C5, se inhibe la reacción de transformación de los linfocitos y se reducen las células T y B. La inmunoglobulina sérica IgA disminuyó, la IgM aumentó y la IgG cambió poco. La hipersensibilidad cutánea retardada puede atenuarse después de una infección natural y una vacunación. Puede estar relacionada con la respuesta inmune celular en el sarampión y a menudo es causada por un aumento de la citocina inhibidora interleucina-4. Debido a la disminución significativa de diversas respuestas inmunes durante la infección por el virus del sarampión, el eccema, el asma, el síndrome nefrótico y otras enfermedades originales del paciente se alivian temporalmente, pero el paciente es propenso a sufrir una infección pulmonar secundaria y las lesiones tuberculosas originales pueden empeorar. Las personas que originalmente tuvieron una reacción positiva a la tuberculina pueden volverse negativas temporalmente durante o después del sarampión, y la curación de las heridas suele ser lenta.