No fue hasta mediados de los años 80 cuando las propiedades farmacológicas y microbiológicas de los macrólidos mejoraron significativamente.
Los primeros cambios incluyeron la adición de varias estructuras de éster para mejorar la absorción y la irritación gastrointestinal, pero los nuevos compuestos (como triemicina, lactobionato de eritromicina, moxidectina y termicina) no presentan diferencias significativas con respecto a la eritromicina.
La aparición del SIDA, la creciente prevalencia de patógenos intracelulares y el éxito de la eritromicina en el tratamiento de las infecciones por Legionella en 1975 reavivaron el interés por los macrólidos, algunos con nuevas farmacocinéticas. Fármacos de naturaleza biológica surgen durante el proceso de desarrollo. Los nuevos macrólidos con fuerte resistencia a la hidrólisis ácida incluyen claritromicina, azitromicina y diritromicina.