La dimetilacetamida (DMA), el disolvente de la fórmula de este producto, se estudió como posible fármaco de quimioterapia contra el cáncer en 1962. En el ensayo de fase I, la dosis máxima tolerada (MTD) fue de 14,8 g/m2/d durante cuatro días. Calculada en mg/m2, la dosis diaria recomendada de la medicina japonesa contiene 42MTD de DMA. Las toxicidades limitantes de la dosis en el ensayo de Fase I fueron hepatotoxicidad (manifestada por niveles elevados de transaminasas SGOT) y toxicidad neurológica (manifestada por alucinaciones). Las alucinaciones suelen ocurrir un día después de completar el plan de administración de DMA y van acompañadas de cambios en el electroencefalograma. La dosis recomendada de este producto para el régimen previo al tratamiento es de 0,8 mg/kg, una vez cada 6 horas durante 16 veces, y la dosis más baja de DMA para las alucinaciones es 1,9 veces la cantidad de DMA contenida en el régimen anterior. Otros efectos neurotóxicos incluyen somnolencia, somnolencia y confusión. Sin embargo, es difícil determinar el papel relativo de la DMA y/u otros fármacos concomitantes en la hepatotoxicidad y neurotoxicidad observadas con el uso de este producto. El tratamiento con este producto en el régimen de dosificación recomendado producirá mielosupresión profunda, incluyendo agranulocitosis, trombocitopenia, anemia o deficiencias combinadas de componentes sanguíneos, en el 100% de los pacientes. Las principales fuentes de información sobre reacciones adversas son los ensayos clínicos de este producto (n = 61), así como los datos de ensayos controlados aleatorios previos al tratamiento con busulfano oral en dosis altas que se encuentran en la literatura. Ensayos clínicos de este producto: En los ensayos clínicos de alotrasplante de células madre de este producto, a todos los pacientes se les administró este producto, 0,8 mg/kg cada vez, en infusión intravenosa durante 2 horas, una vez cada 6 horas, y se administró 16 veces en cuatro días. , combinado con ciclofosfamida 60 mg/kg×2 días. De los pacientes evaluables que recibieron esta dosis, 93 mantuvieron un AUC por debajo de 1500 M min en la novena dosis, un nivel que generalmente se considera que minimiza el riesgo de enfermedad venooclusiva hepática. La siguiente sección describe los eventos adversos clínicamente significativos en los ensayos clínicos de este producto, causados o no por el medicamento. Sistema sanguíneo: Bajo el régimen de dosificación recomendado, este producto causa una supresión profunda de la médula ósea en 100 pacientes. La mayoría de los pacientes en el estudio recibieron administración profiláctica de factor estimulante de colonias de granulocitos humano recombinante (G-CSF); después de la infusión de células progenitoras hematopoyéticas, el tiempo medio para que el recuento de neutrófilos regresara a ≥500 células/mm3 fue de 13 días, la mediana El número de transfusiones de plaquetas por paciente fue de 6 y la mediana del número de transfusiones de glóbulos rojos fue de 4. Se informó un caso (2) de tiempo de protrombina prolongado. Gastrointestinal: Las toxicidades gastrointestinales son comunes y a menudo se piensa que están relacionadas con las drogas. Sólo unos pocos están clasificados como gravemente tóxicos. En los ensayos clínicos de alotrasplante, el 92 % de los pacientes experimentó náuseas leves o moderadas, el 95 % experimentó vómitos leves o moderados y el 7 % experimentó náuseas intensas 28 días después del trasplante. En los ensayos clínicos de trasplante alogénico, la incidencia de vómitos durante la administración de este producto (7 días antes del trasplante a 4 días antes del trasplante) fue de 43. 26 pacientes desarrollaron estomatitis de grado 3-4 y 2 pacientes desarrollaron esofagitis de grado 3. La incidencia de diarrea de grado 3-4 en el ensayo alogénico fue de 5 y la incidencia de diarrea leve a moderada fue de 75. Se produjo estreñimiento leve a moderado en 38 pacientes y obstrucción intestinal en 8 pacientes y 2 de ellos fueron graves. 44 pacientes informaron dispepsia de leve a moderada. 2 pacientes desarrollaron hematemesis. 2 pacientes desarrollaron pancreatitis. Veinticuatro pacientes tuvieron molestias rectales de leves a moderadas. Se observó anorexia grave en 21 pacientes y anorexia de leve a moderada en 64 pacientes. Hígado: Se produjo hiperbilirrubinemia en 49 pacientes en un ensayo de alotrasplante de células madre. Se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3/4 en 30 pacientes dentro de los 28 días posteriores al trasplante, 5 de los cuales pusieron en peligro la vida. La hiperbilirrubinemia se asoció con la enfermedad de injerto contra huésped en 6 pacientes y con la enfermedad venooclusiva hepática en 5 pacientes. Se observó SGPT elevado de grado 3/4 en 7 pacientes. 15 pacientes tuvieron elevaciones leves a moderadas de fosfatasa alcalina. Doce pacientes desarrollaron ictericia leve a moderada y 6 pacientes desarrollaron hepatomegalia. Enfermedad venooclusiva hepática: se sabe que la enfermedad venooclusiva hepática (EVOH) es una complicación potencial del acondicionamiento previo al trasplante. Cinco (8) de los 61 pacientes inscritos en el estudio alogénico desarrollaron HVOD, dos de los cuales fueron fatales. Enfermedad de injerto contra huésped: en el estudio alogénico, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) ocurrió en 18 pacientes (11/16 fue grave y 15 fue de leve a moderada);
Hubo 3 (5) muertes por GVHD. Edema: 79 pacientes experimentaron algún tipo de edema, hipervolemia o aumento de peso; todos los eventos se informaron como leves a moderados. Infecciones/Fiebre: el 51% de los pacientes experimentaron una o más infecciones. Un paciente desarrolló neumonía fatal y tres pacientes tuvieron neumonía potencialmente mortal. 80 pacientes tenían fiebre, 78 eran leves a moderadas y 3 eran graves. 46 pacientes tuvieron escalofríos. Sistema cardiovascular: se informó taquicardia de leve a moderada en 44 pacientes. Siete pacientes (11) informaron esto por primera vez durante la administración de este producto. Otras arritmias fueron de leves a moderadas e incluyeron arritmia (5), fibrilación auricular (2), contracciones ventriculares prematuras (2) y bloqueo de tercer grado (2). Se observó trombosis leve o moderada en 33 pacientes, todos los casos relacionados con catéteres venosos centrales. Treinta y seis pacientes informaron hipertensión, 7 de los cuales fueron de grado 3/4. Once pacientes informaron de hipotensión, 3 de los cuales fueron de grado 3/4. 25 pacientes informaron vasodilatación leve (enrojecimiento o eritema térmico). Otros eventos cardiovasculares incluyeron hipertrofia miocárdica (5), anomalías electrocardiográficas leves (2), insuficiencia cardíaca izquierda de grado 3/4 (1 paciente, 2) y derrame pericárdico moderado (2). La mayoría de estos eventos se han notificado después de la administración de ciclofosfamida. Pulmones: 25 pacientes desarrollaron disnea leve o moderada y 2 desarrollaron disnea severa. Un paciente (2) tuvo hiperventilación severa; los otros dos pacientes (3) tuvieron hiperventilación de leve a moderada. 44 y 28 pacientes informaron rinitis leve y tos leve a moderada, respectivamente. Se informó epistaxis leve en 25 pacientes. En el estudio alogénico, se confirmó que 3 pacientes (5) tenían hemorragia alveolar, y los 3 requirieron asistencia respiratoria mecánica y finalmente murieron. En otro paciente, se encontró fibrosis pulmonar intersticial inespecífica mediante biopsia en cuña toracoscópica electrónica. fracaso 98 días después del trasplante. Otros eventos adversos pulmonares fueron leves o moderados, incluyendo faringitis (18), hipo (18), asma (8), atelectasia (2), derrame pleural (3), hipoxemia (2) y hemoptisis (8). sinusitis (3). Sistema nervioso: Los eventos adversos del sistema nervioso central informados con mayor frecuencia fueron: insomnio (84), ansiedad (75), mareos (30) y depresión (23, excepto 1 paciente (1) que experimentó insomnio severo, todos los anteriores); Los eventos adversos fueron leves o moderados. Un paciente (1) desarrolló hemorragia cerebral potencialmente mortal y coma en la etapa terminal de insuficiencia orgánica múltiple secundaria a HVOD. Otros eventos adversos graves incluyeron: delirio (2), agitación (2) y encefalopatía (2). La incidencia global de delirio fue de 11 y 5 pacientes informaron alucinaciones. En pacientes en estudios alogénicos que desarrollaron delirio y alucinaciones, el delirio ocurrió al finalizar la dosificación de este producto. En estudios clínicos alogénicos de este producto, la incidencia general de somnolencia fue de 7 y la incidencia de somnolencia fue de 2. En el estudio de autotrasplante, 1 paciente experimentó convulsiones durante la administración de ciclofosfamida a pesar de la profilaxis con fenitoína. Riñón: La creatinina sérica estuvo leve o moderadamente elevada en 21 pacientes. 3 pacientes tenían BUN elevado, mientras que BUN elevado de grado 3/4 alcanzó 2. 7 pacientes tenían disuria, 15 tenían oliguria y 8 tenían hematuria. En el ensayo clínico alogénico, hubo 4 (7) casos de cistitis hemorrágica de grado 3/4. Piel: Se informaron sarpullidos (57) y prurito (28), siendo la mayoría de ambos eventos leves. Quince de los pacientes tuvieron pérdida de cabello leve y 2 tuvieron pérdida de cabello moderada. Diez pacientes informaron herpes leve y 8 tuvieron erupción maculopapular de leve a moderada. Diez pacientes desarrollaron ampollas y 5 desarrollaron dermatitis exfoliativa. Se observaron nódulos eritematosos en 2 pacientes, acné en 7 pacientes y decoloración de la piel en 8 pacientes. Metabolismo: se produjo hiperglucemia en 67 pacientes y se observó hiperglucemia de grado 3/4 en 15 pacientes. 77 pacientes tenían hipomagnesemia de leve a moderada; 62 tenían hipopotasemia de leve a moderada y 2 tenían hipocalcemia de leve a moderada, 3 tenían hipocalcemia grave y 17 tenían hipofosfatemia de leve a moderada.
Otros: Otros eventos adversos informados incluyen: dolor de cabeza (leve a moderado 46, severo 5), dolor abdominal (leve a moderado 69, severo 3), astenia (leve a moderada 49, severo 2), dolor no específico (leve a moderado 43, grave 2), reacción alérgica (leve a moderada 24, grave 2), inflamación en el lugar de la inyección (leve a moderada 25), dolor en el lugar de la inyección (leve a moderado 15), dolor en el pecho (leve a moderado 26), dolor de espalda ( leve a moderado) Gravedad 23), dolor muscular (leve a moderado 16), dolor articular (leve a moderado 13) y discapacidad auditiva (3). Muerte: En el estudio de trasplante alogénico, ocurrieron 2 muertes dentro de los 28 días posteriores al trasplante; otras 6 muertes ocurrieron entre los 29 días posteriores al trasplante y los 100 días posteriores al trasplante. Una revisión de la literatura sobre busulfano oral. Al revisar la literatura, se identificaron cuatro estudios controlados aleatorios relevantes que evaluaron regímenes previos al tratamiento que contenían busulfán oral en dosis altas en trasplantes alogénicos de médula ósea para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (consulte “Estudios clínicos”). La Tabla 4 a continuación resume los resultados de seguridad informados en estos ensayos en poblaciones con diversas neoplasias hematológicas (leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML) y leucemia linfoblástica aguda (ALL)).