Linezolid (nombre comercial: zyvox) es un antibiótico sintético de oxazolidinona que puede usarse para tratar infecciones causadas por bacterias aeróbicas Gram-positivas. El espectro antimicrobiano in vitro de linezolid también incluye algunas bacterias gramnegativas y anaeróbicas. En 2000, la FDA de EE. UU. aprobó su inclusión en la lista.
Indicaciones: Indicaciones: Infecciones causadas por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, incluida bacteriemia concurrente;
l Neumonía nosocomial (hap), la bacteria causante es Staphylococcus aureus (sensible a meticilina o meticilina -cepas resistentes) o Streptococcus pneumoniae (incluidas las cepas multirresistentes [mdrsp]). Si se confirma o sospecha una infección bacteriana patógena Gram negativa, clínicamente es necesario combinar medicamentos antibacterianos Gram negativos;
l Infecciones complejas de piel o piel y tejidos blandos (ITS), incluido el pie diabético inexplicable La infección complicada con osteomielitis es causada por Staphylococcus aureus (cepas sensibles o resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus no porosos. Linezolid no se ha estudiado en el tratamiento de las úlceras por presión.
Linezolid debe usarse para tratar infecciones complicadas de la piel o de la piel y tejidos blandos solo cuando las pruebas microbiológicas indiquen una infección con organismos grampositivos susceptibles. Si se confirma o sospecha una infección por patógenos gramnegativos, linezolid se debe utilizar sólo cuando no existan otros tratamientos eficaces y también se deben utilizar en combinación medicamentos contra bacterias gramnegativas;
l Piel no complicada o infección de la piel y tejidos blandos causada por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a meticilina);
l Neumonía adquirida en la comunidad (CAP) y bacteriemia asociada, causada por Streptococcus pneumoniae (incluidas cepas multirresistentes [mdrsp]) , o por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a meticilina).
Uso y dosificación Dosis recomendada para el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por bacterias susceptibles patógenas Gram positivas:
Tratamiento de infecciones complicadas de la piel o de la piel y tejidos blandos, neumonía adquirida en la comunidad y asociados Para bacteriemia y neumonía nosocomial, adultos y adolescentes (a partir de 12 años, lo mismo a continuación) tomar 600 mg por vía intravenosa u oral (tabletas o suspensión oral) cada 12 horas, y pacientes pediátricos (recién nacidos hasta 11 años) Años , lo mismo a continuación) 10 mg/kg por vía intravenosa u oral (tableta o suspensión oral) cada 8 horas. Trate continuamente durante 10 a 14 días.
Para el tratamiento de la infección por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina y la bacteriemia asociada, los adultos y adolescentes deben tomar 600 mg por vía intravenosa u oral (tabletas o suspensiones orales) cada 12 horas, y los niños deben tomar 600 mg cada 12 horas. 10 mg/kg por vía intravenosa u oral (tableta o suspensión oral) durante 8 horas. El tratamiento continúa durante 14-28 días.
Para tratar infecciones simples de la piel o de la piel y tejidos blandos, los adultos toman 400 mg por vía oral cada 12 horas y los adolescentes, 600 mg por vía oral cada 12 horas. Pacientes pediátricos <5 años, tomar 10 mg/kg por vía oral cada 8 horas; de 5 a 11 años, tomar 10 mg/kg por vía oral cada 12 horas. Trate continuamente durante 10 a 14 días.
Los pacientes adultos con infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) se tratan con linezolid 600 mg cada 12 horas.
Todos los pacientes neonatales deben recibir una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas durante 7 días. La mayoría de los bebés prematuros (<34 semanas de gestación) dentro de los 7 días posteriores al nacimiento tienen un aclaramiento sistémico de linezolid más bajo que los bebés a término y otros bebés, y tienen un valor de exposición sistémica al fármaco (AUC) más alto, por lo que la dosis inicial debe ser de 10 mg. /kg cada 12 horas. Cuando el efecto clínico no es bueno, se debe considerar una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.
No es necesario ajustar la dosis al cambiar de administración intravenosa a oral. Para los pacientes que reciben tratamiento inicial con linezolid inyectable, los médicos pueden continuar el tratamiento con linezolid en tabletas o suspensión oral según las condiciones clínicas. Ya sea por administración intravenosa u oral, si no se completa todo el proceso de tratamiento, el efecto terapéutico puede reducirse y aumentar la posibilidad de resistencia bacteriana.
La solución intravenosa de linezolid debe administrarse por vía intravenosa durante 30 a 120 minutos. Esta bolsa de infusión intravenosa no se puede conectar en serie con otros canales de administración intravenosa. No se pueden agregar otros medicamentos a esta solución. Si es necesario utilizar linezolid intravenoso de forma concomitante con otros fármacos, cada fármaco debe utilizarse por separado según la dosis y vía de administración recomendadas. Cuando se coadministran la inyección intravenosa de linezolid y los siguientes medicamentos a través de la interfaz tipo Y, puede ocurrir incompatibilidad física: anfotericina b, clorhidrato de clorpromazina, diazepam, isotiosulfato de pentamidina, lactobionato de micina roja, fenitoína y trimetoprim-sulfametoxazol. Además, el uso combinado de solución intravenosa de linezolid y ceftriaxona sódica puede causar incompatibilidad química entre los dos.
Si se utiliza el mismo acceso intravenoso para la administración secuencial de varios fármacos, se debe infundir una solución compatible con linezolid inyección intravenosa y otros fármacos antes y después del uso de linezolid solución intravenosa. Las soluciones para inyección intravenosa que pueden ser compatibles con la inyección intravenosa de linezolid incluyen: inyección de 5 glucosa, inyección de cloruro de sodio 0,9 y solución de Ringer lactato.
La inyección intravenosa de linezolid es un líquido transparente de incoloro a marrón claro que puede oscurecerse con el tiempo pero no afecta negativamente el contenido del medicamento (durante el período de validez). Se debe realizar una inspección visual para detectar partículas antes de la administración intravenosa y se debe apretar firmemente la bolsa de perfusión para comprobar si hay fugas menores. Si se encuentra un problema, no se puede utilizar.
Reacciones Adversas Los eventos adversos más comunes del linezolid son diarrea, dolor de cabeza y náuseas. Otros eventos adversos incluyen vómitos, insomnio, estreñimiento, erupción cutánea, mareos, fiebre, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infección por hongos, dolor abdominal localizado, indigestión, cambios en el gusto, decoloración de la lengua y picazón.
Las reacciones adversas notificadas después de la comercialización de linezolid incluyen supresión de la médula ósea (incluidas anemia, leucopenia, varios tipos de células sanguíneas y trombocitopenia), neuropatía periférica y neuropatía óptica (algunas progresan a ceguera), ácido láctico. Acidosis sexual. Estas reacciones adversas ocurren principalmente en pacientes que toman el medicamento durante demasiado tiempo (más de 28 días). Se ha informado síndrome serotoninérgico en pacientes que toman linezolid concomitantemente con fármacos serotoninérgicos (incluidos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]).
Contraindicaciones: Este producto está contraindicado en pacientes con alergias conocidas al linezolid u otros ingredientes de este producto. (Los ingredientes inactivos de la inyección de linezolid son: citrato de sodio, ácido cítrico y glucosa. La suspensión seca oral de linezolid contiene fenilalanina)
Precauciones
p>l Para reducir la aparición de resistencia bacteriana a los medicamentos y mantener la eficacia del linezolid y otros medicamentos antibacterianos, el linezolid sólo debe usarse para el tratamiento o la prevención de infecciones causadas por bacterias susceptibles confirmadas o altamente sospechadas. Cuando se conocen los resultados del cultivo bacteriano y de la susceptibilidad a los medicamentos, se debe considerar la selección o el ajuste del tratamiento antimicrobiano. En ausencia de tales datos, la epidemiología local y las condiciones de susceptibilidad a los medicamentos pueden favorecer la elección del tratamiento empírico. Las indicaciones de linezolid no incluyen el tratamiento de bacterias Gram-negativas. Si se sospecha o confirma una infección por bacterias Gram-negativas, se debe iniciar inmediatamente un tratamiento específico.
l En el manejo jerárquico de los antibacterianos, el linezolid se incluye en el manejo especial. En ausencia de evidencia confirmada o altamente sospechada de infección bacteriana o sin indicación de profilaxis, la prescripción de linezolid puede no brindar beneficio al paciente y puede aumentar el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos.
l Linezolid no está aprobado para infecciones relacionadas con catéteres porque las tasas de mortalidad en el grupo de linezolid fueron comparables o mayores que las del grupo de control en ensayos de investigación para tratar casos graves de infección del torrente sanguíneo. , infección en el sitio de contacto del catéter.
l Se deben controlar semanalmente los recuentos sanguíneos completos de los pacientes que toman linezolid, especialmente si el medicamento se usa durante más de dos semanas, o si hay antecedentes de mielosupresión en el pasado, u otro uso concomitante de otros medicamentos que pueden inducir mielosupresión, o pacientes con infecciones crónicas que han estado o están recibiendo otros medicamentos antibacterianos. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con linezolid en pacientes que desarrollan o empeoran la mielosupresión. En casos conocidos, los hemogramas pueden aumentar y volver a los niveles previos al tratamiento después de la interrupción del linezolid.
l Se ha informado colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antimicrobianos, incluido linezolid, y su gravedad puede variar desde leve hasta potencialmente mortal.
Por lo tanto, para los pacientes que desarrollan diarrea después de tomar cualquier medicamento antibacteriano, se debe considerar si tienen colitis pseudomembranosa al diagnosticarla. Cuando se diagnostica colitis pseudomembranosa, los síntomas leves suelen resolverse con la interrupción de la medicación. Los pacientes moderados y graves deben considerar la rehidratación, la suplementación con electrolitos y proteínas y un tratamiento con antibióticos que sea clínicamente eficaz contra Clostridium difficile.
l Si el paciente desarrolla síntomas de discapacidad visual, como cambios en la agudeza visual, visión de los colores, visión borrosa o defectos del campo visual, se debe realizar un examen ocular de inmediato. Se debe realizar una monitorización de la función visual en todos los pacientes que reciben linezolid a largo plazo (≥3 meses) y en pacientes que informan nuevos síntomas visuales, independientemente del tiempo que hayan estado recibiendo linezolid. La mayoría de las neuropatías ópticas se resuelven después de suspender la medicación, pero este no es el caso de la neuropatía periférica. Si se produce neuropatía periférica y neuropatía óptica, se debe realizar una evaluación de riesgos potenciales y medicación para determinar si se debe continuar con la medicación.
l Se ha informado acidosis láctica durante el uso de linezolid. Los pacientes que reciben linezolid y que experimentan náuseas o vómitos recurrentes, acidosis inexplicable o hipocapnia requieren una evaluación clínica inmediata.
Se debe informar a los pacientes de lo siguiente:
l Linezolid se puede tomar con o sin alimentos.
l Si el paciente tiene antecedentes de hipertensión arterial, se debe informar al médico.
l Se deben evitar grandes cantidades de alimentos y bebidas con alto contenido de tiramina mientras se usa linezolid. La cantidad de tiramina consumida en cada comida debe ser inferior a 100 mg. Los alimentos con alto contenido de tiramina incluyen aquellos con desnaturalización de proteínas causada por el almacenamiento, la fermentación, la salazón y el ahumado para darle sabor, como el queso añejo (0-15 mg de tiramina por onza), carnes fermentadas o secas (contiene 0,1-8 mg de tiramina por onza). , encurtidos (contiene 1 mg de tiramina por onza), salsa de soja (contiene 5 mg de tiramina por cucharadita), cerveza de barril (contiene 1 mg de tiramina por 3 onzas), vino tinto (contiene 0 tiramina por 8 onzas) -6 mg de tiramina). Cualquier alimento rico en proteínas tendrá un mayor contenido de tiramina si se almacena durante largos períodos de tiempo o se refrigera incorrectamente.
l Los pacientes deben informar a su médico si están tomando medicamentos que contienen clorhidrato de pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina, como medicamentos para el resfriado y descongestionantes.
l Los pacientes deben informar a su médico si están tomando inhibidores de la recaptación de serotonina u otros antidepresivos.
l Fenilcetonuria: Cada 5ml de suspensión seca oral de 100mg/5ml de linezolid contiene 20mg de fenilalanina. Otras preparaciones de linezolid no contienen fenilalanina. Debe comunicarse con su médico o farmacéutico.
l Si se produce algún cambio visual, se debe notificar al médico.
Se debe informar a los pacientes que los medicamentos antibacterianos, incluido el linezolid, deben usarse solo para infecciones bacterianas y no deben usarse para tratar infecciones virales (p. ej., resfriados). Cuando se usa linezolid para tratar una infección bacteriana, los pacientes deben tomar el medicamento exactamente según las indicaciones, aunque generalmente se sienten mejor al comienzo del tratamiento. Las omisiones en la administración o la imposibilidad de completar todo el tratamiento pueden reducir el efecto terapéutico y aumentar la posibilidad de resistencia bacteriana y la posibilidad de no poder ser tratado con linezolid u otros fármacos antibacterianos en el futuro.
Linezolid y sus metabolitos pueden secretarse a la leche de ratas lactantes cuando se administran a mujeres embarazadas y lactantes. Las concentraciones de fármaco en la leche materna son similares a las concentraciones de fármaco en plasma materno. Se desconoce si linezolid se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, linezolid debe usarse con precaución en mujeres lactantes.
No se han realizado estudios clínicos controlados adecuados en mujeres embarazadas. Se recomienda el uso en mujeres embarazadas sólo si los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales para el feto.
La seguridad y eficacia de linezolid para uso pediátrico en el tratamiento de las siguientes infecciones en pacientes pediátricos han sido confirmadas mediante estudios clínicos: neumonía nosocomial, infecciones complicadas de la piel o de la piel y tejidos blandos, neumonía adquirida en la comunidad, Infecciones por Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina e infecciones no complicadas de la piel o de la piel y tejidos blandos causadas por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes resistentes a la meticilina.
Los datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes pediátricos con derivaciones peritoneales transventriculares muestran que las concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo varían significativamente y no se mantienen después de dosis únicas o múltiples de linezolid. Alcanzar o mantener concentraciones terapéuticas de líquido cefalorraquídeo. Por lo tanto, no se recomienda el uso empírico de linezolid en pacientes pediátricos con infecciones del sistema nervioso central.
En una experiencia clínica limitada, 5 de 6 pacientes pediátricos infectados con patógenos grampositivos con una concentración inhibidora mínima de 4 µg/ml fueron clínicamente activos después del tratamiento con linezolid. Sin embargo, el aclaramiento de linezolid y la exposición sistémica al fármaco varían más en pacientes pediátricos que en adultos. Cuando la eficacia clínica en pacientes pediátricos no es óptima, especialmente cuando la concentración inhibitoria mínima del patógeno es de 4 µg/ml, se deben reducir la dosis de exposición sistémica, el sitio y la gravedad de la infección y las condiciones subyacentes.
En pacientes pediátricos, la concentración plasmática máxima (cmax) y el volumen de distribución (vss) de linezolid no están relacionados con la edad, pero la tasa de aclaramiento sí lo está. Excluyendo a los bebés prematuros de menos de 7 días de edad, el grupo de niños más jóvenes (de 7 días a 11 años) tuvo la eliminación más rápida en comparación con los adultos, lo que resultó en una menor exposición sistémica al fármaco después de una dosis única (auc) y una vida media más corta. . El aclaramiento de linezolid disminuye gradualmente con la edad de los pacientes pediátricos y en los niños adolescentes el aclaramiento es similar al de los pacientes adultos. Se observaron mayores diferencias interindividuales en el aclaramiento y el AUC en pacientes pediátricos de todos los grupos de edad en comparación con los adultos.
El valor promedio diario de AUC en pacientes pediátricos desde recién nacidos hasta los 11 años de edad cuando se administra cada 8 horas es similar al valor promedio diario de AUC en pacientes adolescentes y adultos cuando se administra cada 12 horas. Por lo tanto, la dosis para pacientes pediátricos de 11 años o menos debe ser de 10 mg/kg cada 8 horas. Los pacientes pediátricos de 12 años y mayores reciben una dosis de 600 mg cada 12 horas.
En comparación con los recién nacidos a término y los recién nacidos de mayor edad, la mayoría de los bebés prematuros (<34 semanas de gestación) que tienen menos de 7 días tienen un aclaramiento sistémico más bajo de linezolid y auc. El valor es mayor. Por tanto, el tratamiento de los bebés prematuros debe iniciarse con una dosis inicial de 10 mg/kg cada 12 horas. Para los recién nacidos que no han alcanzado una eficacia clínica óptima, se puede considerar un régimen de tratamiento de 10 mg/kg cada 8 horas.
En estudios controlados de fase III en personas mayores no se encontraron diferencias en seguridad y eficacia entre pacientes mayores de 65 años y pacientes más jóvenes.
Interacciones medicamentosas
Fármacos metabolizados por el citocromo p450: Linezolid no es un inductor del citocromo p450 (cyp) en ratas. Linezolid no es metabolizado por el citocromo p450 humano ni inhibe la actividad de isoenzimas del citocromo humano clínicamente relevantes (1a2, 2c9; 2c19, 2d6, 2e1 y 3a4). Por lo tanto, no se espera que linezolid interactúe con enzimas cuyo metabolismo es inducido por el citocromo p450. La coadministración con linezolid no altera las propiedades farmacocinéticas de la (s)-warfarina, que se metaboliza principalmente por Cyp2C9. Fármacos como la warfarina y la fenitoína, como sustratos de cyp2c9, se pueden combinar con linezolid sin cambiar la pauta posológica.
Aztreonam: Las propiedades farmacocinéticas de linezolid y aztreonam no se alteran cuando se utilizan ambos juntos.
Gentamicina: Las propiedades farmacocinéticas de linezolid y gentamicina no se alteran cuando se utilizan ambos juntos.
Inhibición de la monoaminooxidasa: Linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoaminooxidasa. Por lo tanto, linezolid tiene interacciones potenciales con agentes adrenérgicos (simpaticomiméticos) o serotoninérgicos.
Fármacos simpaticomiméticos: Cuando sujetos sanos recibieron linezolid simultáneamente con más de 100 mg de tiramina, se observó una reacción presora significativa. Por lo tanto, los pacientes que toman linezolid deben evitar alimentos y bebidas con alto contenido de tiramina (ver Precauciones).
Cuando se administra linezolid a voluntarios sanos con presión arterial normal, se puede observar que linezolid puede aumentar reversiblemente el efecto presor de la pseudoefedrina (pse) y el clorhidrato de fenilpropanolamina (ppa). Linezolid combinado con ppa o rse puede aumentar la presión arterial. El valor más alto de presión arterial se observó 2-3 horas después de la segunda dosis de PPA o RSE; 2-3 horas después de alcanzar el pico, la presión arterial volvió al nivel basal. Los hallazgos de ppa son similares a los de rse. Cuando se combinó linezolid con PPA o RSE, el aumento máximo medio por encima de la presión arterial sistólica basal fue de 32 mmhg (rango: 20-52 mmhg) y 38 mmhg (rango: 18-79 mmhg), respectivamente. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión.
Efectos sobre los fármacos serotoninérgicos: Se estudiaron las posibles interacciones farmacológicas entre linezolid y dextrometorfano en voluntarios sanos. Los voluntarios recibieron dextrometorfano (dos dosis de 20 mg cada vez, con 4 horas de diferencia) con o sin linezolid. No se observaron efectos del síndrome serotoninérgico (confusión, agitación, inquietud, temblores, enrojecimiento, diaforesis y aumento de la temperatura corporal) en voluntarios normotensos que recibieron dextrometorfano y linezolid. Sin embargo, se ha informado síndrome serotoninérgico durante el uso clínico (ver Reacciones adversas).
En caso de sobredosis de fármacos, se recomienda utilizar terapia de soporte para mantener la filtración glomerular. La hemodiálisis puede acelerar el aclaramiento de linezolid. En un estudio clínico de fase I, se eliminaron 30 dosis de linezolid mediante 3 horas de hemodiálisis 3 horas después de la administración. No existen datos sobre la eliminación de linezolid mediante diálisis peritoneal o hemofiltración. Cuando se administró linezolid a 3000 mg/kg/día y 2000 mg/kg/día respectivamente, los síntomas clínicos de intoxicación aguda en animales fueron disminución de la actividad y ataxia en ratas, y vómitos y temblores en perros.
Farmacología y Toxicología Linezolid es un inhibidor de la síntesis de proteínas bacterianas. Se une al sitio 23s del ARN ribosomal en la subunidad 50s bacteriana, impidiendo así la formación del complejo iniciador 70s. .Componente muy importante. Dado que linezolid no afecta la actividad de la peptidil transferasa, solo actúa en la etapa inicial del sistema de traducción, inhibiendo la conexión entre el ARNm y los ribosomas, inhibiendo así la síntesis de proteínas bacterianas. Por lo tanto, en bacterias positivas con características de resistencia intrínsecas o adquiridas, no es fácil generar resistencia cruzada con otros fármacos antibacterianos que inhiben la síntesis de proteínas, y no es fácil inducir resistencia bacteriana in vitro. Los estudios han demostrado que los genes que normalmente hacen que las bacterias positivas se vuelvan resistentes a los fármacos antibacterianos que actúan sobre la subunidad ribosómica 50 no tienen ningún efecto sobre el linezolid, incluida la presencia de enzimas modificadoras, mecanismos de eflujo activos y modificación y protección del objetivo bacteriano. Los resultados del estudio de la curva tiempo-bactericida indican que linezolid es un agente bacteriostático para enterococos y estafilococos, y un agente bactericida para la mayoría de las cepas de estreptococos.
Tanto las pruebas in vitro como los resultados de su uso clínico indican que linezolid tiene actividad antibacteriana contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos: patógenos aerobios y facultativos Gram-positivos, Enterococcus faecium (solo cepas resistentes a vancomicina), Staphylococcus aureus ( incluidas las cepas resistentes a meticilina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (incluidas las cepas resistentes a múltiples fármacos [mdrsp]), Streptococcus pyogenes.
Al menos 90 de la concentración inhibitoria mínima (mic) in vitro de las siguientes cepas es inferior o igual al rango de susceptibilidad del linezolid: patógenos grampositivos aeróbicos y facultativos, Enterococcus faecalis (incluidas las cepas resistentes a la vancomicina). ), Enterococcus faecium (cepas sensibles a la vancomicina), Staphylococcus epidermidis (incluidas las cepas resistentes a la meticilina), Haemophilus Staphylococcus, Streptococcus viridans, patógeno gramnegativo aeróbico y facultativo, Pasteurella multocida. Estos datos son sólo datos de investigación in vitro y su importancia clínica aún no está clara. La seguridad y eficacia de linezolid en el tratamiento clínico de infecciones causadas por estos microorganismos no se ha confirmado mediante estudios clínicos suficientes y estrictamente controlados.
Estudios de toxicología: en ratas y perros jóvenes y adultos, los órganos diana tóxicos del linezolid son similares, manifestándose por una disminución de las células de la médula ósea y una disminución de la producción de células sanguíneas, y una disminución de la producción de células sanguíneas extramedulares en el bazo y el hígado. y disminución de los niveles en sangre periférica de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Hay pérdida de tejido linfoide en el timo, los ganglios linfáticos y el bazo. Los efectos sobre la mielosupresión están relacionados con el tiempo y la dosis. Estos efectos son comparables a los observados en algunos sujetos humanos. Los efectos sobre el hemograma y el sistema linfático son reversibles, aunque en algunos estudios no se recuperan por completo durante el período de recuperación.
Toxicidad genética: Prueba de mutación genética de Linezolid (prueba de mutación inversa bacteriana AMES y prueba de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino), prueba de síntesis de ADN no convencional (UDS) in vitro, análisis de defectos cromosómicos in vitro en linfocitos humanos y en Las pruebas de micronúcleos vivo en ratones fueron negativas.
Toxicidad reproductiva: Linezolid no afecta a la fertilidad ni al comportamiento reproductivo de ratas hembras adultas. Cuando se administra a ratas macho adultas en una dosis de ≥50 mg/kg/día (según el AUC, esta dosis es equivalente o mayor que la dosis humana), puede reducir de manera reversible la fertilidad y el comportamiento reproductivo de las ratas macho. Los efectos reversibles sobre la función reproductiva están mediados por cambios en la espermatogénesis. Los espermatozoides afectados contienen mitocondrias con morfología y orientación anormales y no son viables. La hipertrofia e hiperplasia observadas de las células epiteliales en el epidídimo se asocia con una fecundidad reducida. En los perros no se observan cambios epididimarios similares.
Linezolid se administró a ratas macho inmaduras durante la mayor parte del periodo de desarrollo sexual (50 mg/kg/día, del día 7 al 36 de vida; 100 mg/kg/día, a partir del día 37 de vida ). -55 días, lo que equivale a 1,7 veces la dosis administrada a niños humanos de 3 meses a 11 años de edad según el AUC promedio), y se encontró que reduce ligeramente la fertilidad de ratas macho sexualmente maduras. En observaciones de exposición a medicamentos durante la concepción y el período neonatal temprano (correspondiente al día 6 de la concepción al día 5 posparto), el período neonatal (días 5 a 21 posparto) o el período de la adolescencia (días 22 a 35 posparto), no hubo efectos. Se observaron efectos sobre la fertilidad con períodos de tratamiento más cortos. Se observó una reducción reversible en la motilidad de los espermatozoides y cambios en la morfología de los espermatozoides en ratas administradas entre 22 y 35 días de edad.
Cuando los ratones recibieron 450 mg/kg/día (una dosis equivalente a 6,5 veces la dosis humana según el cálculo del AUC), se observó mortalidad de los embriones implantados, incluida una reducción en el número total de fetos y en el peso fetal. Disminuir y aumentar la incidencia de fusión costocondral. Se observó toxicidad fetal leve en ratas con dosis de 15 y 50 mg/kg/día (0,22 veces hasta aproximadamente el equivalente a la dosis humana según el AUC). Los efectos tóxicos incluyen reducción del peso fetal y reducción de la osificación esternal, esta última a menudo asociada con reducción del peso fetal. En el grupo de 50 mg/kg/d, también se observó una ligera toxicidad materna por la pérdida de peso.
Cuando a ratas hembra se les administró 50 mg/kg/día (calculado como AUC, equivalente a la dosis humana) durante el embarazo y la lactancia, se redujo el número de crías supervivientes entre 1 y 4 días después del nacimiento. Las crías hembras o machos supervivientes se aparean cuando alcanzan la madurez sexual y aumenta el número de embriones no implantados.
Farmacocinética
Absorción: Tras la administración oral, linezolid se absorbe rápida y completamente. La concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente 1 a 2 horas después de la administración y la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 100. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando linezolid se administra por vía oral o intravenosa.
Linezolid se administra independientemente del horario de las comidas. Cuando linezolid se toma simultáneamente con alimentos ricos en grasas, el tiempo para alcanzar el pico se retrasa de 1,5 horas a 2,2 horas y la concentración máxima disminuye aproximadamente un 17%. Sin embargo, el valor del indicador de exposición total auc0→∞ es similar en ambos casos.
Distribución: Los estudios farmacocinéticos en animales y humanos han demostrado que linezolid puede distribuirse rápidamente en tejidos bien perfundidos. La unión de linezolid a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 31 y depende de la concentración. En voluntarios sanos, el volumen de distribución de linezolid en estado estacionario es en promedio de 40 a 50 litros.
En los estudios clínicos de Fase I que investigaron dosis múltiples de linezolid, se midieron las concentraciones de linezolid en una variedad de fluidos corporales en un número limitado de sujetos sanos.
La proporción de linezolid en saliva y plasma es de 1,2:1; en sudor y plasma, la proporción es de 0,55:1.
Metabolismo: El principal metabolismo del linezolid es la oxidación del anillo de morfolina, que puede producir dos metabolitos inactivos de ácido carboxílico de anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (a) y el metabolito del ácido hidroxietilginocético (b). In vitro, el metabolito b se forma mediante un mecanismo de oxidación química no mediado por enzimas. En ratas, linezolid no es un inductor del citocromo p450 (cyp) y se ha demostrado en experimentos in vitro que no es metabolizado por el citocromo p450 humano y no inhibe clínicamente significativamente la actividad celular humana de las isoenzimas pigmentarias (1a2, 2c9; 2c19, 2d6 , 2e1 y 3a4).
Excreción: El aclaramiento no renal representa aproximadamente el 65% del aclaramiento total de linezolid. En estado estacionario, aproximadamente el 30% del fármaco se excreta en la orina como linezolid, el 40% como metabolito b y el 10% como metabolito a. El aclaramiento renal de linezolid es bajo (media 40 ml/min), lo que sugiere reabsorción por la red tubular renal. De hecho, no hay linezolid en las heces y alrededor de 6 y 3 del fármaco aparecen en las heces como metabolitos b y a, respectivamente.
Se observó un ligero aclaramiento no lineal de linezolid al aumentar la dosis de linezolid, que se manifiesta por una reducción del aclaramiento renal y no renal de linezolid en concentraciones elevadas. Sin embargo, los cambios en el aclaramiento fueron pequeños e insuficientes para afectar la vida media de eliminación aparente del linezolid.
Poblaciones especiales
Ancianos: en pacientes de edad avanzada (≥65 años), las propiedades farmacocinéticas de linezolid no cambian significativamente. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
Niños: Se realiza en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 17 años (incluidos bebés prematuros y recién nacidos a término), adolescentes sanos de 12 a 17 años y pacientes pediátricos desde una semana después del nacimiento hasta los 12 años. Los estudios farmacocinéticos de la administración intravenosa de dosis única de linezolid mostraron que:
La cmáx y el volumen de distribución (vss) de linezolid son similares en pacientes pediátricos de todas las edades y son consistentes con la edad de los niños. Pacientes. Nada que hacer. Sin embargo, el aclaramiento de linezolid varía entre pacientes pediátricos de todas las edades. Después de excluir a los bebés prematuros de menos de una semana, el grupo de niños más jóvenes (es decir, de una semana a 11 años) tiene la tasa de eliminación más rápida, lo que resulta en una exposición sistémica al fármaco (AUC) más baja después de una dosis única en comparación con los adultos. -la vida se acorta. El aclaramiento de linezolid disminuye gradualmente con la edad en pacientes pediátricos. Las tasas de eliminación en pacientes adolescentes son similares a las de los adultos. Existen mayores diferencias interindividuales en la eliminación y la exposición sistémica a los fármacos entre pacientes pediátricos de todas las edades en comparación con los adultos.
El valor promedio diario de AUC en pacientes pediátricos desde recién nacidos hasta los 11 años de edad cuando se administra cada 8 horas es similar al valor promedio diario de AUC en pacientes adolescentes y adultos cuando se administra cada 12 horas. Por lo tanto, la dosis para pacientes pediátricos de 11 años o menos debe ser de 10 mg/kg cada 8 horas. Los pacientes pediátricos de 12 años y mayores reciben una dosis de 600 mg cada 12 horas. Los bebés prematuros (<34 semanas de gestación) que tienen menos de 7 días tienen una tasa de eliminación sistémica más baja de linezolid y un valor de AUC más alto. Por tanto, la administración debe iniciarse con una dosis inicial de 10 mg/kg cada 12 horas. Si la eficacia no es buena, se puede administrar cada 8 horas.
Género: Las mujeres tienen un menor volumen de distribución de linezolid que los hombres. Las concentraciones plasmáticas son mayores en mujeres que en hombres, en parte debido a diferencias en el peso corporal. Después de la administración oral de 600 mg, la tasa media de eliminación en las mujeres es aproximadamente un 38% menor que en los hombres. Sin embargo, no se observaron diferencias de sexo significativas en las constantes medias de la tasa de eliminación aparente y en las vidas medias. Por lo tanto, la exposición de las mujeres a las drogas no excede significativamente los niveles que se sabe que son tolerados. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis según el sexo.
Insuficiencia renal: en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, las propiedades farmacocinéticas del fármaco original linezolid no cambian. En pacientes con insuficiencia renal, puede ocurrir acumulación de dos metabolitos principales, y la acumulación aumenta con la gravedad de la insuficiencia renal. La importancia clínica de la acumulación de estos dos metabolitos no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.
Los pacientes alcanzan concentraciones plasmáticas similares de linezolid independientemente de la función renal, por lo que no son necesarios ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Debido a la falta de comprensión de la importancia clínica de la acumulación de los dos metabolitos principales, se deben sopesar los riesgos y beneficios del uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal frente al riesgo potencial de acumulación de metabolitos. Linezolid y ambos metabolitos se eliminan mediante diálisis. No existen datos sobre el efecto de la diálisis peritoneal sobre las propiedades farmacocinéticas de linezolid. La diálisis se inicia 3 horas después de la administración de linezolid y aproximadamente el 30% de la dosis del fármaco se elimina durante el período de diálisis de aproximadamente 3 horas. Por lo tanto, linezolid debe administrarse una vez finalizada la hemodiálisis.
Insuficiencia hepática: un estudio de 7 pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (clase A o B de Child-Pugh) no mostró cambios en las propiedades farmacocinéticas de linezolid. Según los datos disponibles, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. La farmacocinética de linezolid no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Almacenamiento protegido de la luz, sellado y almacenado a 15-30 ℃. Evite la congelación.
Especificación 300ml: 600mg
El periodo de validez es tentativamente de 24 meses.