Se han logrado grandes avances en nuestra comprensión del papel de los factores nutricionales en la patogénesis y el tratamiento de la enfermedad hepática. El concepto básico es que algunos nutrientes son esenciales porque no pueden sintetizarse endógenamente en los mamíferos y, por lo tanto, deben proporcionarse exógenamente a través de la dieta. Un ejemplo clásico son los aminoácidos, 9 de los cuales son esenciales y, por tanto, un componente obligatorio de cualquier dieta. Uno importante es la metionina. Se han establecido sus requisitos y se ha dejado claro su papel clave en una serie de funciones importantes, como se analizó en la introducción de este taller (1) y en otros lugares (2). Además, además de este concepto tradicional, ha surgido un nuevo enfoque que cambia el uso de algunos nutrientes esenciales en condiciones patológicas. De hecho, muchos nutrientes, incluida la metionina, deben activarse primero en el hígado u otros tejidos antes de que puedan realizar sus funciones críticas. Sin embargo, la enfermedad hepática altera este proceso de activación y por tanto los requerimientos nutricionales cambian. Por ejemplo, la metionina debe convertirse en S-adenosil-L-metionina (SAMe) para que sirva como donante de metilo celular primario (Figura 1). Esta función es importante para el metabolismo de los ácidos nucleicos, la estructura y función de las membranas y muchos otros componentes celulares. Estos suelen verse alterados en diversas enfermedades hepáticas, pero no pueden restablecerse mediante la simple administración de metionina. De hecho, los experimentos han demostrado que incluso un aumento de 7 veces en el contenido de metionina en la dieta normal no altera significativamente la SAMe hepática (3). Esta condición se exacerba cuando hay una enfermedad hepática grave, que a menudo está relacionada con el daño a la enzima que activa la metionina (4). Por lo tanto, en la mayoría de los casos la suplementación con metionina es inútil e incluso puede provocar intoxicación, ya que como resultado no se utiliza. De hecho, se han informado concentraciones elevadas de metionina circulante en pacientes con enfermedad hepática (5-7), y el exceso de metionina presenta efectos tóxicos (3), incluida una reducción del ATP hepático (8). Por lo tanto, las deficiencias enzimáticas causadas por la enfermedad hepática deben evitarse para proporcionar el producto de la respuesta defectuosa, SAMe, que es fundamental para la función celular en estas condiciones patológicas. Por tanto, SAMe reemplaza a la metionina como nutriente esencial. Es un ejemplo clásico de un “aminoácido condicionalmente esencial” (9), ahora también conocido como supernutriente, es decir, por daño en los procesos de activación secundarios a condiciones patológicas, cuando su síntesis endógena a partir de precursores nutricionales se vuelve activa. Se deben proporcionar nutrientes para satisfacer las necesidades celulares normales. Debido a que el supernutriente esencial SAMe es clave para muchas funciones celulares básicas, no sorprende que su deficiencia esté asociada con las manifestaciones patológicas de muchas enfermedades hepáticas y que éstas puedan corregirse simplemente proporcionando el supernutriente faltante (10).
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Figura 1. . Enfermedad hepática alcohólica, producción microsomal de radicales libres y acetaldehído inducida por etanol y regulación positiva asociada del citocromo P4502E1 (CYP2E1), que conduce a la peroxidación lipídica y otros efectos secundarios. Los trastornos metabólicos causados por enfermedades hepáticas (a y B) o deficiencias de folato (c), vitamina B-12 (c) o vitamina B-6 (d) pueden causar S-adenosil-L-metionina, fosfatidilcolina y glutatión. consumo de glicopéptido (GSH). Los nuevos tratamientos incluyen la regulación negativa de la inducción de enzimas microsomales, especialmente Cyp2e; la captura de radicales libres con antioxidantes; suplementación con S-adenosil-L-metionina y fosfatidilcolina; ADH, alcohol deshidrogenasa (EC 1.1.1.1). Reimpreso con permiso de Ref. 2.
Efectos beneficiosos de la SAMe sobre los síntomas básicos de la enfermedad hepática
Efectos de la SAMe sobre el estrés oxidativo
Como se describe en otra parte (11), se ha demostrado que el estrés oxidativo Desempeña un papel causal importante en una variedad de estados patológicos, que van desde la hepatotoxicidad del alcohol (y otros xenobióticos) hasta la carcinogenicidad de muchos compuestos. El principal mecanismo de defensa natural contra el estrés oxidativo es el glutatión reducido, que atrapa el exceso de radicales libres (Figura 1). El glutatión es un tripéptido, el aminoácido limitante de su velocidad es la cisteína (12), y juega un papel fundamental en la formación de cisteína.
El papel de la SAMe en las reacciones de transferencia de metilo y de azufre
Otra actividad celular básica de la SAMe es su papel como donante de metilo y activador de enzimas que afectan la estructura y función de la membrana. en reacciones de transferencia de metilo y transferencia de azufre. Esto es esencial, por ejemplo, para los procesos de transporte y la señalización a través de membranas.
Una consecuencia importante del fallo de estas funciones es la formación insuficiente de bilis, un aspecto clave de muchas enfermedades hepáticas, que conduce al estado patológico conocido como colestasis. SAMe combate con éxito muchos estados colestásicos como se describe en otra parte (13). Cuando se administra por vía oral o parenteral, SAMe mejora el prurito y los marcadores bioquímicos de colestasis, como la bilirrubina sérica, la fosfatasa alcalina (EC 3.1.3.1) y la beta-glutamil transferasa (EC 2.3.2.2). Es de destacar que en un ensayo prospectivo, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo de 220 pacientes hospitalizados con enfermedad hepática crónica (hepatitis crónica activa y cirrosis, incluida cirrosis biliar primaria), marcadores séricos de colestasis y síntomas subjetivos como prurito y fatiga. mejoró significativamente después del mismo tratamiento (14). La colestasis no sólo es una manifestación importante de diversas enfermedades hepáticas, sino que también puede complicar estados fisiológicos como el embarazo. La SAMe también es un tratamiento eficaz para la colestasis del embarazo (15) y la colestasis a veces asociada con la nutrición parenteral (16).
El papel de la SAMe en la antifibrosis
En todas las enfermedades hepáticas importantes, la principal causa de morbilidad y mortalidad es un proceso de curación excesivo e inadecuado en el que, en última instancia, se forman cicatrices incontroladas o se forma fibrosis. conduce a la cirrosis. De hecho, la fibrosis puede verse como un proceso de cicatrización inicialmente beneficioso que se sale de control y finalmente conduce a la cirrosis. SAMe puede ser terapéuticamente útil para aliviar experimentalmente este proceso (17) y mejorar los resultados clínicos (18).
La enfermedad hepática más común en la que SAMe ha demostrado ser terapéuticamente útil es la lesión hepática alcohólica, que incluye todas las manifestaciones patológicas anteriores, a saber, activación insuficiente de SAMe por la metionina, estrés oxidativo y deficiencia de glutatión, efectos patógenos y complicaciones. de colestasis y las devastadoras consecuencias de la fibrosis hepática excesiva (que conduce a la cirrosis).
SAMe y la patogénesis de la lesión hepática inducida por el alcohol
El alcohol causa enfermedad hepática a través de múltiples mecanismos patogénicos, que se describen en detalle en otra parte (19-21). Los mecanismos primarios incluyen interacciones con manifestaciones nutricionales y tóxicas a través de la producción de estrés oxidativo y el metabolito tóxico acetaldehído.
Interacción entre alcohol y nutrición
Además de sus efectos farmacológicos, el alcohol (etanol) también tiene un contenido energético considerable (7,1 kcal/g). Por tanto, su consumo puede provocar desnutrición primaria al desplazar otros nutrientes en la dieta debido al alto contenido energético de las bebidas alcohólicas o por enfermedades socioeconómicas y médicas asociadas. La desnutrición secundaria puede deberse a una mala digestión o mala absorción de nutrientes debido a complicaciones gastrointestinales causadas por el alcoholismo. El alcohol también puede promover la degradación de nutrientes o una activación alterada (ver más abajo). Aunque sigue siendo importante complementar las deficiencias nutricionales, es importante reconocer que algunas necesidades nutricionales se alteran como resultado del proceso patológico inducido por el alcohol.
La metionina y su uso en la enfermedad hepática
En ratas, el consumo de alcohol se asocia con una alteración de la conservación de la metionina. Por lo tanto, se ha sugerido la suplementación con metionina para el tratamiento de la enfermedad hepática, particularmente la enfermedad hepática alcohólica, pero se han encontrado varias dificultades, que se han discutido en detalle en otra parte (22). De hecho, la enfermedad del hígado graso y la cirrosis no se previenen en los babuinos que reciben grandes cantidades de metionina y otras sustancias lipófilas (23, 24), y múltiples estudios han demostrado que el exceso de metionina tiene algunos efectos secundarios (ver arriba). Aunque las concentraciones circulantes de metionina pueden ser normales o incluso bajas en algunos pacientes con enfermedad hepática alcohólica (25), se han informado concentraciones elevadas en otros pacientes (ver arriba). Además, hay un retraso en la eliminación de la metionina plasmática después de la administración sistémica a pacientes con insuficiencia hepática (26). De manera similar, el aclaramiento sanguíneo de metionina disminuye después de la administración oral de metionina (27). Debido a que aproximadamente la mitad de la metionina se metaboliza en el hígado, las observaciones anteriores sugieren un metabolismo hepático alterado de este aminoácido. De hecho, Duce et al. (4) informaron una actividad isoenzimática reducida en pacientes con cirrosis. Por lo tanto, la suplementación con metionina puede ser ineficaz en la enfermedad hepática alcohólica, produciéndose el mismo agotamiento que se ha demostrado en primates no humanos después de la ingestión crónica de etanol (28). Otros factores que contribuyen a la disminución de la SAMe hepática son el aumento de la utilización de glutatión, que resulta del aumento de la producción de radicales libres y acetaldehído debido al sistema de oxidación microsomal de etanol inducido (ver más abajo).
El sistema de oxidación microsomal de etanol y su
Sistema de oxidación microsomal de etanol ha sido objeto de extensas investigaciones y se ha revisado en detalle en otros lugares (29, 30).
Utilizando transferencia Western con un anticuerpo específico contra el citocromo P4502E1 (CYP2E1), se encontró una inducción 4 veces mayor de CYP2E1 en muestras de biopsia hepática de sujetos con consumo reciente de alcohol (31). CYP2E1 activa algunos xenobióticos, como el paracetamol, y los convierte en metabolitos tóxicos (29). También produce varios tipos de especies reactivas de oxígeno (Figuras 2 y 3). El glutatión proporciona uno de los mecanismos fundamentales mediante los cuales las células eliminan los radicales libres tóxicos (Figura 1), pero las especies reactivas de oxígeno generadas por CYP2E1 pueden abrumar este sistema antioxidante, lo que lleva a consecuencias patógenas que requieren nuevos enfoques terapéuticos (32). Además, la administración aguda de etanol también inhibe la síntesis de glutatión y aumenta las pérdidas hepáticas (33). De hecho, las tasas de recambio de glutatión aumentaron significativamente en ratas alimentadas crónicamente con etanol (34). Este aumento en el recambio de glutatión también se manifiesta indirectamente por un aumento en -amino-n-butirato (Fig. 1), que se observa tanto en primates no humanos como en humanos (35). La reducción de la concentración de glutatión en estado estacionario en los hepatocitos, de forma sinérgica con otras afecciones, conduce a necrosis hepatocelular y lesión hepática (36). El glutatión se agota selectivamente en las mitocondrias (37) y puede provocar cambios significativos inducidos por el alcohol en este orgánulo. Además, el tocoferol, el principal antioxidante de las membranas, se agota en pacientes con cirrosis (38). Este defecto en el sistema de defensa, junto con un aumento en la producción de oxígeno y otros radicales libres (microsomas inducidos por etanol; ver arriba) y la producción de acetaldehído (ver más abajo), se produce no sólo a través de la peroxidación lipídica sino también a través de la pérdida enzimática (39). ) puede causar daño hepático. En situaciones agudas (como en la intoxicación por paracetamol), el glutatión se puede complementar tomando un precursor de la cisteína (uno de los aminoácidos del glutatión) (como la acetilcisteína), o en casos crónicos el glutatión se puede complementar tomando cisteína. condiciones (10, 28). Los efectos beneficiosos de la misma sustancia sobre el glutatión también se han observado en humanos (40, 41). Además, experimentalmente, los aumentos inducidos por el etanol en la fluidez de la membrana mitocondrial fueron bloqueados por SAMe, pero no por la suplementación con N-acetilcisteína (42).
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Figura 2. . Patogénesis de anomalías hepáticas, nutricionales y metabólicas tras el abuso de alcohol. La desnutrición, ya sea primaria o secundaria, se puede distinguir de cambios metabólicos o toxicidad directa, que es inducida en parte por la alcohol deshidrogenasa (ADHEC 1.1.1.1) o efectos secundarios de los microsomas, incluido el aumento de la generación de acetaldehído. L-FABP, proteína de unión a ácidos grasos; FA, ácido graso; GSH, glutatión, sistema de oxidación microsomal de etanol; Reimpreso con permiso de Ref. 2.
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Figura 3. . Efectos fisiológicos y toxicológicos del citocromo P4502E1 (CYP2E1), el principal citocromo P450 del sistema microsomal de oxidación de etanol. Muchos compuestos endógenos y exógenos son sustratos de CYP2E1 e inducen su actividad a través de diversos mecanismos, lo que produce una variedad de efectos beneficiosos y perjudiciales. Reimpreso con autorización de la ref. 30.
La toxicidad del acetaldehído
El acetaldehído es un producto de todas las vías de oxidación del etanol, es altamente tóxico (18) y se metaboliza rápidamente principalmente por la acetaldehído deshidrogenasa mitocondrial en acetato, aldehído mitocondrial. La actividad deshidrogenasa se reduce significativamente con el consumo prolongado de etanol (43). La capacidad reducida de las mitocondrias para oxidar acetaldehído en sujetos alimentados con alcohol se asocia con tasas inalteradas o incluso aumentadas de oxidación de etanol (y por lo tanto de producción de acetaldehído debido a la inducción del sistema microsomal de oxidación de etanol; ver arriba), lo que resulta en la producción de acetaldehído y el desequilibrio entre disposiciones. Esto último contribuye a las elevadas concentraciones de acetaldehído observadas en babuinos (44) y humanos (45) tras el consumo crónico de etanol.
La toxicidad del acetaldehído se debe en parte a su capacidad para formar aductos proteicos, lo que da como resultado la producción de anticuerpos, la inactivación de enzimas y una reparación reducida del ADN (19). Además, el acetaldehído promueve la peroxidación de lípidos (Figura 1); un mecanismo que promueve la peroxidación de lípidos es el agotamiento del glutatión. El acetaldehído combinado con cisteína, glutatión o ambos (Figura 1) puede provocar una disminución del glutatión hepático (46). Los aductos de acetaldehído también promueven la producción de colágeno porque la síntesis de colágeno por las células estrelladas hepáticas se libera de la inhibición por retroalimentación mediante la formación de aductos de acetaldehído con el propéptido carboxilo terminal del procolágeno (47).
Por lo tanto, la toxicidad del acetaldehído juega un papel importante en la lesión hepática inducida por el alcohol, y el glutatión es un mecanismo de defensa clave al inactivar los radicales libres generados por el acetaldehído y unirse al acetaldehído mismo (Figura 6 5438+0). El mismo, a su vez, sirve como un apoyo importante para mantener concentraciones adecuadas de glutatión.
Sus efectos beneficiosos en la enfermedad hepática alcohólica
Estudios experimentales
Aunque algunos afirman que el hígado no lo absorbe del torrente sanguíneo, otros resultados sugieren que sí los resultados aislados de captación de hepatocitos en babuinos (28) también muestran claramente la captación in vivo de SAMe exógena por parte del hígado, lo que se correlaciona con efectos beneficiosos sobre la función y la estructura del hígado. En estos babuinos, la corrección del agotamiento de SAMe hepática inducida por etanol mediante la administración oral de SAMe (28) dio como resultado una atenuación correspondiente de la lesión hepática inducida por etanol, como el agotamiento de glutatión y un menor aumento de la aspartato aminotransferasa plasmática (EC 2.6.1.1). . El alcohol induce una reducción significativa del número de mitocondrias gigantes (registradas mediante microscopía electrónica) (28). Esto último se asocia con una menor fuga de la enzima mitocondrial glutamato deshidrogenasa a la sangre. La SAMe también redujo la acumulación de grasa inducida por el etanol en ratas (48). Por lo tanto, se demostró que la SAMe es útil contra el estrés oxidativo y el daño hepático inducido por el alcohol.
Los cambios en la membrana son comunes en la lesión hepática alcohólica y también están relacionados con la reducción de la fosfatidilcolina, la columna vertebral de la membrana. Una vía para mantener y preservar concentraciones adecuadas de fosfatidilcolina en las membranas hepáticas es mediante la metilación de fosfatidiletanolamina a fosfatidilcolina mediante la acción de la fosfatidiletanolamina (Figura 1). Esta importante función se ve afectada en la enfermedad hepática alcohólica porque la actividad de la fosfatidiletanolamina metiltransferasa (EC 2.1.1.17) se inhibe en estas condiciones (4, 49). Esta deficiencia se agrava si se agota (Figura 1). Estos factores metabólicos pueden explicar, al menos parcialmente, algunos de los efectos beneficiosos de la SAMe sobre la lesión hepática inducida por el alcohol en babuinos (28), ya sea restaurando parte de la producción de fosfatidilcolina o reponiendo los efectos positivos del producto empobrecido de la reacción, la fosfatidilcolina (50 ) (Figura 1).
Ensayo clínico
En un reciente ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y a largo plazo en pacientes con cirrosis alcohólica, se obtuvieron resultados significativos para el tratamiento de la enfermedad alcohólica. enfermedad hepática. Con un tratamiento exitoso, estos pacientes han mejorado la supervivencia o retrasado el trasplante de hígado (18).
Conclusión
Las enfermedades hepáticas, incluida la enfermedad hepática alcohólica, están relacionadas y en parte causadas por la activación deficiente de SAMe por la metionina o el estrés oxidativo inducido por el alcohol. Esto resulta en una mayor utilización. de SAMe, un precursor clave de la cisteína, el aminoácido limitante de la velocidad del tripéptido glutatión. El agotamiento de SAMe, el principal agente metilante del hígado, y la patología hepática asociada se pueden corregir mediante la administración de este nutriente seguro y terapéuticamente eficaz.