Islotes pancreáticos
Los islotes pancreáticos pueden secretar hormonas como la insulina y el glucagón. Las células de los islotes humanos se dividen principalmente en células A e islotes normales B según su tinción y características morfológicas.
células, células d y células PP. Las células A representan aproximadamente el 20% de las células de los islotes pancreáticos y secretan glucagón. Las células B representan del 60 al 70 de las células de los islotes y secretan insulina; las células d representan 10 de las células de los islotes y secretan somatostatina. Las células PP son pequeñas en número y secretan polipéptido pancreático.
Edita este párrafo de insulina
La insulina es una proteína de pequeña molécula que contiene 51 aminoácidos con un peso molecular de 6000. La molécula de insulina tiene una cadena A (265.438 0 aminoácidos) y una cadena B (30 aminoácidos) unidas por dos enlaces disulfuro. Si se abre el enlace disulfuro, pierde actividad. Las células B primero sintetizan una molécula grande de proinsulina, luego la procesan en proinsulina de 86 péptidos y luego la hidrolizan en insulina y un péptido conectivo (péptido C). La insulina y el péptido C se liberan juntos en la sangre y una pequeña cantidad de proinsulina ingresa a la sangre, pero su actividad biológica es solo de 3 a 5 veces mayor que la de la insulina, mientras que el péptido C no tiene actividad insulínica. Dado que el péptido C se produce durante la síntesis de insulina y su cantidad es paralela a la secreción de insulina, medir el contenido de péptido C en la sangre puede reflejar la función secretora de las células B. La concentración de insulina sérica de personas normales en ayunas es de 35 a 1,45 pmol/L. La vida media de la insulina en la sangre es de sólo 5 minutos. Se inactiva principalmente en el hígado y también puede inactivarse en tejidos como los músculos y los riñones. inactivar la insulina. En 1965, bioquímicos chinos sintetizaron por primera vez insulina con alta actividad biológica, convirtiéndose en el primer cuerpo vivo sintético (proteína) de la historia de la humanidad.
Edita la función biológica de la insulina en este párrafo.
La insulina es la principal hormona que favorece el anabolismo y regula la estabilidad del azúcar en sangre. 1. Regulación del metabolismo de la glucosa: la insulina promueve la captación y utilización de glucosa por los tejidos y las células, acelera la síntesis de glucosa en glucógeno y la almacena en el hígado y los músculos, inhibe la gluconeogénesis, promueve la conversión de glucosa en ácidos grasos y Lo almacena en el tejido adiposo, lo que provoca una caída de los niveles de azúcar en sangre. Cuando hay falta de insulina, la concentración de azúcar en sangre aumentará. Si se supera el umbral de glucosa renal, aparecerá azúcar en la orina, provocando diabetes. 2. Regulación del metabolismo de las grasas La insulina promueve la síntesis de ácidos grasos en el hígado y luego los transporta a las células grasas para su almacenamiento. Bajo la acción de la insulina, las células grasas también pueden sintetizar pequeñas cantidades de ácidos grasos. La insulina también favorece la entrada de glucosa en las células grasas, que, además de sintetizar ácidos grasos, también pueden convertirla en alfa-glicerofosfato. Los ácidos grasos y el alfa-glicerofosfato forman triglicéridos, que se almacenan en las células grasas. Al mismo tiempo, la insulina también inhibe la actividad de la lipasa y reduce la descomposición de las grasas. Cuando la insulina es deficiente, se producirán trastornos del metabolismo de las grasas, se mejorará la lipólisis, aumentarán los lípidos en sangre, se acelerará la oxidación de los ácidos grasos en el hígado y se generará una gran cantidad de cuerpos cetónicos. Debido a alteraciones en el proceso de oxidación del azúcar, los cuerpos cetónicos no se procesan bien, lo que provoca cetosis y acidosis. 3. Regulación del metabolismo de las proteínas La insulina promueve el proceso de síntesis de proteínas y puede usarse en todos los aspectos de la síntesis de proteínas: ① Promueve el transporte transmembrana de aminoácidos hacia las células ② Puede acelerar el proceso de replicación y transcripción del núcleo celular y aumentar el; producción de ADN y ARN; ③ Actúa sobre la ribosa. El cuerpo acelera el proceso de traducción y promueve la síntesis de proteínas. Además, la insulina también puede inhibir la degradación de proteínas y la gluconeogénesis hepática; Debido a que la insulina mejora el proceso de síntesis de proteínas, también promueve el crecimiento en el cuerpo. Sin embargo, cuando la insulina actúa sola, su efecto promotor del crecimiento no es muy fuerte. Sólo puede desempeñar un papel importante cuando trabaja junto con la hormona del crecimiento. Investigaciones recientes muestran que casi todas las células del cuerpo humano tienen receptores de insulina en sus membranas celulares. Se ha purificado con éxito el receptor de insulina y se ha aclarado su estructura química. El receptor de insulina es un tetrámero compuesto por dos subunidades alfa y dos subunidades beta. La subunidad α está compuesta por 719 aminoácidos y está completamente expuesta fuera de la membrana celular. Es el sitio principal donde el receptor se une a la insulina.
Las subunidades α y α, las subunidades α y β están unidas por enlaces disulfuro. La subunidad β está compuesta por 620 residuos de aminoácidos y se divide en tres dominios estructurales: los 194 residuos de aminoácidos N-terminales se extienden fuera de la membrana; el medio es un dominio transmembrana que contiene 23 residuos de aminoácidos; membrana En el lado interno, está el dominio de proteína quinasa. El propio receptor de insulina tiene actividad tirosina proteína quinasa. La unión de la insulina al receptor puede activar la enzima y fosforilar los residuos de tirosina en el receptor, lo que desempeña un papel muy importante en la transmisión de información transmembrana y la regulación de la función celular. La serie de reacciones provocadas por la unión de la insulina al receptor es bastante compleja y poco clara.
Editar en este párrafo Regulación de la secreción de insulina
1. El papel del azúcar en sangre La concentración de azúcar en sangre es el factor más importante en la regulación de la secreción de insulina. Cuando aumenta la concentración de azúcar en sangre, la secreción de insulina aumenta significativamente, lo que promueve la reducción del azúcar en sangre. Cuando las concentraciones de glucosa en sangre descienden a niveles normales, la secreción de insulina vuelve rápidamente a los niveles basales. Bajo la estimulación de un nivel alto sostenido de azúcar en la sangre, la secreción de insulina de 5 minutos se puede dividir en tres etapas: dentro de los 5 minutos posteriores al aumento del azúcar en la sangre, la secreción de insulina puede aumentar aproximadamente 10 veces, principalmente debido a la liberación de hormonas almacenadas en B. células, por lo que no dura mucho; la secreción de insulina disminuirá en un 50% después de 5 a 10 minutos; 1,5 minutos después de que aumente el azúcar en la sangre, la secreción de insulina aumenta por segunda vez, alcanzando un pico en 2 a 3 horas. mucho tiempo y la tasa de secreción es mucho mayor que el primer período. Activa principalmente las células B. El sistema de insulina sintasa promueve la síntesis y liberación. Si el nivel alto de azúcar en sangre dura aproximadamente una semana, la secreción de insulina puede aumentar aún más. Esto es causado por un nivel alto de azúcar en sangre a largo plazo que estimula la proliferación de células B. 2. El papel de los aminoácidos y los ácidos grasos. Muchos aminoácidos tienen el efecto de estimular la secreción de insulina, entre los cuales la arginina y la lisina tienen los efectos más fuertes. Cuando la concentración de azúcar en sangre es normal, un aumento en el contenido de aminoácidos en la sangre solo puede estimular ligeramente la secreción de insulina, pero si el azúcar en sangre aumenta, el exceso de aminoácidos puede duplicar la secreción de insulina causada por el azúcar en sangre. Cuando los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos de Wu You aumentan significativamente, también se puede promover la secreción de insulina. 3. Los principales efectos de las hormonas sobre la secreción de insulina son: ① Las hormonas gastrointestinales, como la gastrina, la secretina, la colecistoquinina, el péptido inhibidor de la gastrina, etc., tienen el efecto de promover la secreción de insulina, pero las tres primeras solo tienen efectos farmacológicos. solo tiene el efecto de promover la secreción de insulina a una dosis determinada. A diferencia de un estímulo fisiológico, solo tiene GIP o péptidos estimulantes de la insulina dependientes de la glucosa. GIP es un polipéptido lineal de 43 aminoácidos secretado por la mucosa del duodeno y el yeyuno. Los experimentos muestran que el GIP puede estimular la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa. La hiperglucemia y la secreción de GIP inducida por la glucosa oral son paralelas, y esta relación paralela da como resultado una secreción rápida y significativa de insulina que excede la respuesta secretora de insulina inducida por la glucosa intravenosa. Alguien succionó glucosa en la boca de los ratones y les inyectó antisuero GIP. Como resultado, la concentración de azúcar en sangre aumentó, pero no el nivel de insulina. Por tanto, se puede considerar que el GIP es el principal factor estimulante de las incretinas secretado por la mucosa del intestino delgado durante la absorción de glucosa en el intestino delgado. Además de la glucosa, la absorción intestinal de aminoácidos, ácidos grasos y ácido clorhídrico también puede estimular la liberación de GIP. Algunas personas se refieren a la relación entre las hormonas gastrointestinales y la secreción de insulina como el "eje intestino-islote", que tiene un significado fisiológico importante. Cuando los alimentos todavía están en el intestino, la secreción de insulina aumenta, proporcionando un equilibrio estable entre azúcares, aminoácidos. y los ácidos grasos que se absorben en el intestino delgado se utilizan para preparar; ② La hormona del crecimiento, el cortisol, la hormona tiroidea y el glucagón pueden estimular indirectamente la secreción de insulina al aumentar las concentraciones de azúcar en la sangre, por lo que la aplicación prolongada de dosis altas de estas hormonas puede provocar. a insuficiencia de células B y diabetes; ③ Las células D de los islotes pancreáticos secretan La inhibición del crecimiento puede inhibir la secreción de insulina y glucagón al menos a través de paracrina, y el glucagón también puede estimular directamente a las células B para que secreten insulina. Figura 11-22 La distribución de las células de los islotes pancreáticos y la interacción entre hormonas → sugiere promoción → → sugiere inhibición de GIH: somatostatina 4. Los islotes neuromoduladores están inervados por los nervios vago y simpático. La estimulación del nervio vago puede promover directamente la secreción de insulina a través de la acetilcolina que actúa sobre el receptor M. El nervio vago también puede promover indirectamente la secreción de insulina al estimular la liberación de hormonas gastrointestinales. Cuando se excitan los nervios simpáticos, la noradrenalina actúa sobre los receptores α2 para inhibir la secreción de insulina.
Editar este párrafo Glucagón
El glucagón humano es un polipéptido lineal compuesto por 29 aminoácidos con un peso molecular de 3485. También deriva de un precursor macromolecular del organismo. La concentración de glucagón en suero es de 50 a 100 ng/l y su vida media en plasma es de 5 a 10 minutos. Se inactiva principalmente en el hígado y se degrada en los riñones.
Editar este párrafo La función principal de la hiperglucemia pancreática
A diferencia de los efectos de la insulina, el glucagón es una hormona que favorece el catabolismo. El glucagón tiene un fuerte efecto en la promoción de la glucogenólisis y la gluconeogénesis, aumentando así significativamente el azúcar en sangre. 1 mol/L de hormona puede descomponer rápidamente 3 × 106 mol/L de glucosa en glucógeno. El glucagón activa la fosforilasa de los hepatocitos a través del sistema cAMP-PK y acelera la degradación del glucógeno. La mejora de la gluconeogénesis se debe a que la hormona acelera la entrada de aminoácidos a las células del hígado y activa el sistema enzimático relacionado con la gluconeogénesis. El glucagón también puede activar la lipasa, promover la lipólisis y, al mismo tiempo, mejorar la oxidación de los ácidos grasos y aumentar la producción de cuerpos cetónicos. El órgano diana del glucagón que produce los efectos metabólicos anteriores es el hígado. Estos efectos desaparecen cuando se extirpa el hígado o se bloquea el flujo sanguíneo al hígado. Además, el glucagón puede promover la secreción de insulina y somatostatina de los islotes. Las dosis farmacológicas de glucagón pueden aumentar el contenido de AMPc en los cardiomiocitos y mejorar la contracción del miocardio.
Editar en este párrafo Regulación de la secreción de glucagón
Hay muchos factores que afectan la secreción de glucagón, y la concentración de glucosa en sangre es un factor importante. Cuando el nivel de azúcar en sangre disminuye, la secreción pancreática de glucagón aumenta; cuando el nivel de azúcar en sangre aumenta, la secreción de glucagón disminuye. Los aminoácidos actúan de manera opuesta a la glucosa y promueven la secreción de glucagón. La proteína en polvo o la inyección intravenosa de varios aminoácidos pueden aumentar la secreción de glucagón. Por un lado, el aumento de aminoácidos en la sangre puede promover la liberación de insulina, reduciendo así el azúcar en sangre. Por otro lado, también puede estimular la secreción de glucagón, que tiene cierta importancia fisiológica en la prevención de la hipoglucemia. La insulina puede estimular indirectamente la secreción de glucagón al reducir el azúcar en sangre, pero los islotes secretados por las células B pueden actuar directamente sobre las células A vecinas para inhibir la secreción de glucagón que la somatostatina secretada por las células D. La insulina y el glucagón son un par de hormonas que funcionan en direcciones opuestas y ambas forman circuitos reguladores de retroalimentación negativa con los niveles de azúcar en sangre. Por lo tanto, cuando el cuerpo se encuentra en diferentes estados funcionales, la proporción molar de insulina a glucagón (I/G) en la sangre es diferente. Generalmente, en ayunas nocturnas, la relación I/G es de 2,3, pero durante la inanición o el ejercicio prolongado, la relación puede caer por debajo de 0,5. La disminución de la proporción se debe a la reducción de la secreción de insulina y al aumento de la secreción de glucagón, lo que es beneficioso para la glucogenólisis y la gluconeogénesis, mantiene los niveles de azúcar en sangre, se adapta a las necesidades de glucosa del corazón y el cerebro, es beneficioso para la lipólisis y mejora los ácidos grasos. oxidación. Suministro de energía. Por el contrario, después de comer o de una carga de glucosa, la proporción puede elevarse por encima de 10 debido al aumento de la secreción de insulina y la disminución de la secreción de glucagón. En este caso, el efecto de la proporción de islotes es dominante.
Editar este párrafo Células B de los islotes pancreáticos
En los últimos años, la comunidad académica sobre diabetes ha logrado grandes avances en la exploración de las causas de la diabetes, pero aún no se ha determinado su patogénesis y etiología. sido dilucidado en detalle. La teoría autoinmune de la diabetes tipo 1 se ha establecido desde la década de 1980. Según diversos estudios exhaustivos, se sabe que se trata de una enfermedad autoinmune mediada por linfocitos T. Las células B de los islotes pancreáticos se destruyen selectivamente por un ataque autoinmune, la función de las células B de los islotes pancreáticos se altera y la secreción de insulina es absoluta o relativamente insuficiente. La diabetes tipo 1 es causada por individuos susceptibles y factores ambientales. La descarboxilasa del ácido glutámico
Edite este párrafo específicamente
[1] (GAD) es una proteína enzimática presente en el cuerpo humano. Hay dos isoenzimas, GAD65 y GAD67, que están ampliamente distribuidas en los islotes pancreáticos y el tejido cerebral humanos. Sus efectos sobre los islotes pancreáticos son señales paracrinas y autocrinas. En 1982, Beakeskov descubrió el autoantígeno proteico 64K en las células B y le diagnosticaron TAG 8 años después. En 1990, Beakkeskov demostró que el anticuerpo 64K presente en el suero de pacientes con diabetes tipo 1 era un autoanticuerpo GAD.
Por lo tanto, GAD es un antígeno clave que destruye las células de los islotes pancreáticos y causa diabetes. Actualmente se cree que la patogénesis está relacionada con una infección viral. Stang informó sobre la diabetes causada por virus hace más de cien años (1864). En los últimos años, la investigación sobre el virus Coxsackie B (CVB), en particular, ha confirmado que la temporada de aparición de la diabetes coincide con la temporada epidémica del virus Coxsackie B, y que los títulos séricos de anticuerpos neutralizantes contra el CVB de los pacientes son los más altos. Este virus es un agente causal ambiental de IDDM. Puede destruir directamente las células B de los islotes al inducir la lisis celular, o puede inducir una respuesta autoinmune de las células B al provocar una respuesta inflamatoria en los islotes. Actualmente se cree que existe una "teoría de la similitud molecular", propuesta por primera vez por Oldstone en 1987. Él cree que si los determinantes antigénicos reconocidos por las células T son similares en secuencia o estructura a las proteínas del propio huésped, entonces las células T activadas por antígenos ambientales conducirán a enfermedades autoinmunes. En 1993, Kaufman también propuso que las similitudes en la estructura molecular pueden ser la base de reacciones inmunes cruzadas entre virus y células B. Se ha confirmado que la secuencia de 6 aminoácidos de la proteína no estructural 2C del CVB es idéntica a la secuencia del autoantígeno GAD65 en las células B de los islotes pancreáticos (mama-cereal-valeriana-lai-cereal-lai). Los experimentos han confirmado que los anticuerpos reaccionan de forma cruzada con el antígeno GAD65 y la proteína 2C, y las proteínas que contienen series homólogas pueden estimular el aumento de linfocitos de sangre periférica en pacientes con DMID. La investigación de Varela-Calvino muestra que la proteína 2C de CVB es un factor importante en la inducción de IDDM. School et al. también confirmaron que la misma secuencia entre GAD65 y la proteína 2C de CVB y la proinsulina juega un papel importante en la estimulación y el mantenimiento de la respuesta autoinmune en la DMID. Cada vez más estudiosos creen que la teoría de la similitud molecular es la forma más probable de inducir una infección viral y causar enfermedades autoinmunes. Investigación sobre la vitamina D y sus receptores [3]. Clínicamente, la vitamina D se ha utilizado ampliamente. Los estudios han confirmado que los receptores de vitaminas (VDR) están ampliamente distribuidos en el cuerpo humano y pueden regular el sistema inmunológico humano. Su deficiencia puede provocar la aparición y el desarrollo de IDDM. La VitD es un factor ambiental y un factor genético en la DMID, y las mutaciones en el gen VDR también pueden ser un factor de riesgo genético para la DMID. Ban et al. descubrieron que el polimorfismo VDR FokI estaba asociado con la positividad del anticuerpo japonés IDDM GAD65. VDR desempeña un papel importante en las respuestas de los linfocitos a los microorganismos y puede estar involucrado en respuestas autoinmunes, como la producción de anticuerpos GAD65. En el caso de deficiencia de VitD o mutación del gen VDR, pueden ocurrir reacciones autoinmunes mediadas por células T y se destruye el equilibrio Th1/Th2, lo que hace que las células Th1 específicas del antígeno de los islotes se expresen preferentemente y las células Th1 secreten interferón (INF)-γ. para la transformación el factor de crecimiento (TGF)-β y la interleucina (IL)-2 activan los macrófagos y los linfocitos T citotóxicos. La VitD puede inhibir la generación de células Th1 y células Th1, corregir el desequilibrio Th1/Th2, aumentar la concentración de Ca 2 en sangre y aumentar la secreción de insulina. El papel de los anticuerpos CD38 en la patogénesis de la IDDM [4] La CD38 humana es una glicoproteína transmembrana con actividad enzimática, participa en la transcripción de señales y se distribuye en el sistema hematopoyético como receptor de superficie. Fisiológicamente, juega un papel importante en el proceso de secreción de insulina de las células B. Sin embargo, si CD38 produce autoanticuerpos o sufre mutaciones genéticas, puede agravar el daño de las células B pancreáticas y promover la aparición de diabetes. Los autoanticuerpos anti-CD38 que se unen a CD38 pueden inducir la liberación de citoquinas inflamatorias IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF), lo que lleva a la inflamación de los islotes pancreáticos. CD38 también se expresa en la membrana nuclear de los núcleos de las células B. Los autoanticuerpos anti-CD38 pueden activar el Ca en el núcleo y desencadenar la transcripción, expresión y apoptosis de genes. Los autoanticuerpos anti-CD38 no tienen una relación obvia con los conocidos IA (anticuerpos contra células de los islotes), IA-2A (anticuerpos contra tirosina fosfatasa) y GADA (anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico). Los estudios han demostrado que ha llamado la atención como un nuevo marcador de autoinmunidad celular. Abre nuevos horizontes para estudiar la patogénesis de la diabetes.
1 El problema de los autoanticuerpos contra la insulina [5] La investigación sobre los autoanticuerpos contra la insulina muestra que 1 los pacientes diabéticos tienen inmunidad celular anormal y los pacientes con IDDM tienen una variedad de autoanticuerpos, incluidos anticuerpos contra las células de los islotes (ICA), autoanticuerpos contra la insulina (IAA), glutámico. anticuerpo de descarboxilación ácida (GADA), anticuerpo tirosina fosfatasa (IA-2A). Hay autoanticuerpos de los islotes en el suero de los pacientes con IDDM, pero los niveles de péptido C de los pacientes diabéticos con anticuerpos positivos disminuyen significativamente en el momento del inicio o al cabo de unos pocos años, lo que lleva a la dependencia de los islotes. Se ha demostrado que GAD, IA-2 y la insulina son antígenos diana de autoanticuerpos y moléculas diana de células T autorreactivas. La pancreatitis causada por una respuesta inmune celular puede destruir directamente las células B, pero aún no está claro si los autoanticuerpos de los islotes son la causa o el resultado del daño a las células B. Ziegler et al. confirmaron la adquisición de autoanticuerpos de los islotes pancreáticos y el número de especies positivas para anticuerpos está aumentando gradualmente. Sabbah et al. descubrieron que muchos autoanticuerpos eran positivos y podían reaccionar para acelerar el proceso de destrucción de las células B. Basándose en los resultados experimentales de Yoon, Harala creía que el GAD era el único antígeno inicial que desencadenaba la enfermedad. El mecanismo de acción de las interleucinas en pacientes con diabetes T2T1 [6] Tanto la inmunidad celular como la inmunidad humoral en pacientes con diabetes T2T tipo 1 son anormales. En los últimos años se ha descubierto que los cambios anormales en IL-2 e IL-6 desempeñan un papel importante en las reacciones autoinmunes. Los estudios han demostrado que los linfocitos en pacientes con DM1 se activan y secretan una gran cantidad de IL-2, lo que provoca reacciones autoinmunes a través de las siguientes vías: (1) actuando directamente sobre los linfocitos T citotóxicos (2) provocando que los linfocitos B proliferen y se diferencien; producir anticuerpos (3) ) aumenta la actividad de las células NK y causa daño a sus propios tejidos. Los experimentos han sugerido que la IL-2 no daña directamente las células B pancreáticas, sino que actúa sobre el sistema inmunológico. La disminución de los inhibidores de IL-2 en el suero de pacientes con enfermedades autoinmunes está relacionada con ciertos defectos en los linfocitos T de los pacientes. La IL-6 es un factor de diferenciación terminal para los linfocitos B. Promueve la secreción de IgA, IgG e IgM por los linfocitos B. En presencia de IL-2, también puede aumentar significativamente la actividad letal de los linfocitos T citotóxicos periféricos. La IL-6 actúa sobre los linfocitos B en la etapa de diferenciación y promueve que los linfocitos B produzcan anticuerpos, poniéndolos en un estado de hiperrespuesta, que se manifiesta por la producción de los propios anticuerpos del paciente. En resumen, 1 la etiología y patogénesis de la diabetes están relacionadas con los factores anteriores. Bajo el efecto combinado de factores genéticos y ambientales, se estimula el sistema autoinmune del cuerpo, lo que finalmente conduce a la apoptosis progresiva y la destrucción de las células B de los islotes pancreáticos. , provocando así una disminución de la secreción de insulina. Deficiencia absoluta o relativa. A juzgar por las investigaciones de los estudiosos mencionados anteriormente, se demuestra que los factores inmunológicos de la diabetes se están descubriendo y afirmando plenamente gradualmente. Esto tiene cierta importancia clínica para la prevención y el tratamiento de la diabetes en el futuro. Somatostatina La hormona secretada por las células D de los islotes pancreáticos se llama somatostatina. La somatostatina es una pequeña hormona peptídica que contiene 14 aminoácidos. Esta hormona también participa en la regulación del metabolismo de la glucosa y puede inhibir la secreción de glucagón e insulina de los islotes pancreáticos.