Etiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico, prevención y tratamiento, consejo genético. El cromosoma X con un sitio frágil en Xq27 se llama cromosoma X frágil (fra(x) para abreviar), por lo que la enfermedad que provoca es llamado síndrome del cromosoma X frágil (OMIM 309550). Una gran cantidad de datos muestra que la incidencia de fra(x) representa aproximadamente entre 1/2 y 1/3 de los pacientes con retraso mental ligado al cromosoma X, y la tasa de detección de FRA (X) en la población masculina general es de 1,8/ 1000. Su incidencia es superada sólo por las neoplasias malignas congénitas (síndrome de Down). La razón es que la región 5 'no traducida del gen de retraso mental X frágil (FMR1) es una secuencia repetida de trinucleótidos (CGG) n genéticamente inestable. El número de (CGG) n en personas normales es de aproximadamente 8 a 50 copias. aumenta a 52-200 copias en portadores masculinos y femeninos, y la isla CpG adyacente no está metilada, lo que se denomina premutación. Los premutantes no presentan síntomas o sólo presentan síntomas leves. La región CGG de las mujeres portadoras es inestable y el número de copias aumenta de generación en generación (es decir, mutación dinámica), de modo que en pacientes masculinos y mujeres con alta expresión de sitios frágiles, el número de repeticiones CGG alcanza de 200 a 1000 copias. y la isla CpG adyacente A Basificación, llamada mutación completa. Casi todos los pacientes expresan una expresión baja o nula del ARNm de FMR1, lo que provoca síntomas clínicos. Esta es una de las enfermedades típicas de mutación dinámica. Otra mutación dinámica en el gen FMR2 ubicado en Xq28 causa retraso mental frágil y está asociada con repeticiones GCC en la región no codificante 5 'del gen. El número de repeticiones normales es de 7 a 35, la premutación es de 130 a 150 y la mutación total es de 230 a 750. Sus características clínicas típicas son retraso mental de moderado a severo, testículos gigantes (los testículos en el 50% de los pacientes miden entre 30 y 50 ml, el valor normal es 20 ml), orejas grandes, problemas del habla y retraso mental, con un coeficiente intelectual de 0 a 50. Debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, la mayoría son portadoras, 2/3 de ellas tienen inteligencia normal y 1/3 tienen retraso mental leve. Diagnóstico y Prevención El diagnóstico se puede confirmar básicamente en base a los síntomas clínicos típicos de la enfermedad. El síndrome de X frágil se puede diagnosticar mediante análisis de cariotipo. La tasa de detección del cromosoma X frágil se ve afectada por la composición y el tiempo del medio de cultivo. Eliminar el ácido fólico del medio de cultivo o agregar mutágenos facilita la detección. La tasa de detección de mujeres heterocigotas disminuye con la edad. Los métodos de prueba de hibridación Southern o polimorfismo de longitud de fragmentos amplificados (AFLP) se pueden utilizar para un diagnóstico genético preciso y un diagnóstico genético prenatal del síndrome de X frágil. La detección de la proteína FMRP utilizando anticuerpos específicos para la proteína codificada por el gen FMR1 también es un método comúnmente utilizado. Actualmente no existe un tratamiento eficaz para esta enfermedad, y el diagnóstico prenatal y el aborto electivo son los principales medios para prevenirla. Asesoramiento genético Esta enfermedad es una enfermedad genética dominante ligada al cromosoma X y es una de las enfermedades cromosómicas comunes. En los análisis familiares, los patrones de herencia mendelianos no clásicos asociados con la enfermedad incluyen mutaciones dinámicas, impronta genómica y manifestaciones genéticas tempranas, por lo que se debe prestar especial atención al modo de transmisión de las mutaciones premórbidas. Cuando los hombres portadores con fenotipos normales pasan el gen de la premutación a sus hijas, los segmentos repetidos permanecen sin cambios o disminuyen, mientras que cuando las mujeres portadoras sin síntomas clínicos pasan el gen de la premutación a la siguiente generación, el número de repeticiones aumenta significativamente y los hombres pueden aparecer en la descendencia. Normalmente, la probabilidad de amplificación dinámica de la premutación a las mutaciones totales es aproximadamente del 80%. Cuanto mayor sea el número de repeticiones de premutación, mayor será la posibilidad de amplificación dinámica de los gametos femeninos durante la meiosis, es decir, más fácil será producir mutaciones completas. Esta regla es muy importante en el diagnóstico prenatal y el asesoramiento genético. Por ejemplo, si hay una premutación masculina y un feto femenino normal, si es un feto masculino, no habrá riesgo de la enfermedad, si es un feto femenino, solo puede ser portador de una premutación, no de una mutación completa; paciente. Si una mujer portadora se casa con un hombre normal en el futuro, el feto masculino que conciba puede tener un paciente con mutación completa. Suponiendo que la probabilidad de amplificación dinámica desde la premutación hasta la mutación completa es del 80%, hay una probabilidad de 1/2 × 80% = 40% de dar a luz a un feto masculino, pero solo un 10% de probabilidad de dar a luz a un feto normal. feto masculino. De la misma manera, se puede inferir que la niña que conciben tiene un 40% de posibilidades de ser portadora completa de la mutación y un 10% de posibilidades de ser una mujer completamente normal. Debido a la inactivación selectiva del cromosoma X, aproximadamente entre el 30 y el 50% de las mujeres portadoras también presentan síntomas clínicos.
Los hombres con mosaico de la enfermedad (es decir, hombres que tienen tanto una premutación como una mutación completa) tienen el mismo riesgo de retraso mental que las mujeres con la mutación completa.