(1) Protooncogenes
Los oncogenes son genes de las células relacionados con la proliferación celular. Son necesarios para mantener las actividades vitales normales del organismo y están altamente conservados en la evolución. Cuando cambia la estructura o región reguladora del protooncogén, el producto génico aumenta o se potencia la actividad y las células proliferan excesivamente, formando tumores.
Los productos de los protooncogenes incluyen principalmente (Figura 16-1): ① Factores de crecimiento, como sis, ② Receptores de factores de crecimiento, como fms y erbB, ③ Proteínas quinasas y otros componentes de transducción de señales. como src, ras y raf, ④ proteínas del ciclo celular, como bcl-1, ⑤ reguladores de la apoptosis, como bcl.
Cuadro 16-1 y factor de crecimiento tumoral Erwing Netoma receptor tirosina quinasa erb-B para astrocitoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer gástrico y adenocarcinoma de glándulas salivales Receptor tirosina quinasa de EGF, LCR-1 leucemia mieloide con receptor proteína ras G cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de recto src tirosina quinasa no receptora Sarcoma de Ruskin Tirosina quinasa no receptora Abl-1 leucemia mieloide crónica Mapa RAF Leucemia promielocítica factor de transcripción myb cáncer de colon factor de transcripción fos osteosarcoma erb -Un factor de transcripción leucemia no linfocítica aguda bcl-1 cilindro 1 linfoma de células B Ya en 1911, Rous descubrió que los tumores de pollo tienen filtrado celular puede. Provocó nuevos sarcomas en pollos. Décadas más tarde confirmó que el agente causal era el virus Rous (VRS), por el que ganó el Premio Nobel en 1966. Temin y Bartimore confirmaron que el RSV era un retrovirus en 1970 y ganaron el Premio Nobel en 1975.
El equipo de investigación de los años 70H. Varmus y J.M. Bishop descubrieron que el oncogén del RSV es el gen src, pero al hibridar el ADNc de src con otro ADN genómico, descubrieron que los homólogos de src son ubicuos en células animales (como el pollo, el pato y la mosca de la fruta). Resulta que src codifica una tirosina quinasa citoplasmática que participa en la transducción de señales relacionadas con la proliferación celular y es un componente normal de las células. Debido a que los genomas de retrovirus como RSV y ASV están integrados y replicados en el genoma del huésped, algunos genes del huésped se copiarán en su propio genoma. Por lo tanto, las copias del gen src de las células infectadas por dichos virus aumentarán, lo que provocará. células para comer en exceso. Para fines de distinción, la secuencia del oncogén presente en las células normales se denomina c-onc, mientras que la presente en los virus se denomina v-onc. Estructuralmente, c-onc es discontinuo y contiene intrones, lo cual es característico de los genes eucariotas. Sin embargo, v-onc es continuo y la extensión genética es pequeña.
(2) Genes supresores de tumores
Los genes supresores de tumores también se denominan genes anticancerígenos. Ya en los años 60, algunas personas fusionaron células cancerosas con fibroblastos normales de la misma especie. La descendencia de las células híbridas resultantes podía mostrar fenotipos normales, siempre y cuando conservaran parte de los cromosomas originales. Sin embargo, las células malignas también perdieron sus cromosomas. puede reaparecer. Este fenómeno indica que puede haber algunos genes que inhiben la tumorigénesis en los cromosomas normales. Su deleción, mutación o pérdida de función permite que los oncogenes activados funcionen y causen cáncer.
Los productos de los genes supresores de tumores inhiben la proliferación celular, promueven la diferenciación celular e inhiben la migración celular, desempeñando así un papel regulador negativo. Generalmente se cree que las mutaciones en los genes supresores de tumores son recesivas.
Los productos de los genes supresores de tumores incluyen principalmente (Tabla 16-2): ① Reguladores de la transcripción, como Rb, p53; ② Regulación negativa de factores de transcripción, como WT; Inhibidores de quinasa dependientes de ciclina ( CKI), como p15, p16, p21; ④Inhibidores de la vía de señal, como la proteína activadora de rasGTP (NF-(1), fosfolipasa (PTEN)); ⑤Factores de reparación del ADN, como BRCA1, BRCA2. Componentes de la vía de señalización, como APC y Axin
Las formas en que se inactivan los genes supresores de tumores son: ① El alelo es recesivo y el alelo del gen supresor de tumores inactivado actúa de forma recesiva en la célula. una copia está inactivada, la otra copia todavía existe como tipo salvaje y la célula tiene un fenotipo normal. Los tumores solo se producirán cuando la otra copia esté inactivada, como el efecto negativo dominante del gen Rb: cuando otra copia de tipo salvaje. está presente y expresada, la copia mutada del gen supresor de tumores aún puede causar fenotipos malignos y cancerización de las células, inactivando la función de la copia de tipo salvaje. Este efecto se denomina efecto negativo dominante o efecto sexual inverso. , en los últimos años, se ha confirmado que las proteínas p53 y APC mutantes pueden unirse a proteínas de tipo salvaje para inactivarlas y luego transformar las células (3) Hipótesis de la haploinsuficiencia: los niveles de expresión de ciertos genes anticancerígenos son muy importantes. una copia está inactivada, la otra copia puede no ser suficiente para mantener las funciones celulares normales, lo que provoca tumores. Por ejemplo, la eliminación de una copia del gen DCC puede reducir significativamente la función de adhesión celular, perdiendo así la inhibición del contacto celular, lo que provoca que se produzcan clones celulares. expandirse o aparecer fenotipo maligno
Tabla 16-2 y tumor regulador de la transcripción Rb RB, osteosarcoma, cáncer gástrico, SCLC, cáncer de mama, cáncer de colon regulador de la transcripción p53 astrocitoma, glioblastoma, cáncer de colon, osteosarcoma. , SCLC, cáncer gástrico, cáncer de pulmón fosfoblasto WT factor de transcripción regulador negativo WT, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de mama, hepatoblastoma NF-1 GAP, activador de RasGTP neurofibroma, troponina Cromocitoma DCC Molécula de adhesión celular Cáncer rectal, inhibidor gástrico de CDK6 Glioblastoma El factor de reparación del ADN BRCA1, el factor de reparación del ADN BRCA2 RAD51 en el cáncer de mama y de ovario, PTEN APC y la fosfatasa RAD51 en el cáncer de mama y de páncreas, el elemento de señalización WNT en el glioblastoma, los pólipos adenomatosos de colon y el cáncer colorrectal El gen Rb (retinoblastoma humano) es el primer gen clonado Gen supresor de tumores que causa el retinoma Rb esporádico. Más adelante, por lo general sólo se ve afectado un ojo, y el Rb hereditario a menudo afecta a ambos ojos, formándose múltiples tumores a la edad de 3 años (Figura 16-4, en la etapa G1, Rb se une). a E2F e inhibe la actividad de E2F Rb. Se inactiva mediante la fosforilación de CDK2, liberando el factor de transcripción E2F y promoviendo la síntesis de proteínas (Figura 16-5). poliposis adenomatosa de colon y recibió su nombre. El gen APC se encuentra en el cromosoma 5q21-22 y es un gen regulador negativo de la vía de señalización Wnt. La proteína APC puede conectarse a la β-catenina y promover la degradación de la β-catenina. Una vez que la β-catenina se acumula en las células, puede ingresar al núcleo y combinarse con el factor de células T TCF para promover la expresión de genes relacionados.
El gen DCC también se denomina gen del carcinoma colorrectal eliminado. Su secuencia de aminoácidos es muy similar a la molécula de adhesión de células neurales (N-CAM) y otras glicoproteínas de la superficie celular relacionadas. La inactivación de este gen puede provocar cambios importantes en el comportamiento biológico de las células, como la adhesión celular, la inhibición del contacto y el movimiento, haciendo que las células evolucionen en una dirección maligna y propensas a la metástasis. La tasa de deleción de genes DCC en el cáncer gástrico es aproximadamente del 40% al 60%.
(3) Activación de protooncogenes
La aparición de tumores malignos se debe en última instancia a la activación de protooncogenes y a la pérdida de las funciones de los genes supresores de tumores, que muchas veces implican cambios en múltiples genes. Los protooncogenes se pueden activar de diversas formas, pero en resumen no son más que mutaciones en el gen mismo o en su región reguladora, lo que lleva a la sobreexpresión del gen o a una mayor actividad de la proteína producto, lo que lleva a una proliferación celular excesiva y la formación de tumores (Figura 16-6). Por ejemplo, en el carcinoma hepatocelular, las ciclinas A, B, D1 y E frecuentemente se sobreexpresan en el cáncer de mama.
1. Mutación puntual
La familia de genes ras tiene principalmente mutaciones puntuales. Por ejemplo, el gen c-Ha-ras clonado a partir de células de cáncer de vejiga tiene solo un nucleótido de diferencia con respecto a las células normales. .
2.Reordenamiento del ADN
En circunstancias normales, el nivel de expresión de los protooncogenes es bajo, pero cuando se produce una translocación o inversión cromosómica, el fuerte promotor del gen transcrito activamente aguas abajo, dando lugar a una sobreexpresión. Por ejemplo, la translocación cromosómica en las células del linfoma de Burkitt hace que c-myc sea adyacente a la región reguladora del gen de la cadena pesada de IG. Debido a que la expresión del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina es muy activa, su promotor es un promotor fuerte con una región potenciadora entre CH-VH, lo que da como resultado la sobreexpresión de c-myc. Por poner otro ejemplo, en los cromosomas de pacientes con tumores paratiroideos benignos, el gen ciclinaD1 se expresa de manera inversa aguas abajo del promotor del gen de la hormona paratiroidea, lo que provoca una proliferación celular anormal.
La principal causa de la translocación cromosómica es la existencia de sitios frágiles en los cromosomas humanos, y los puntos críticos de reordenamiento cromosómico se encuentran principalmente en sitios frágiles. Los reordenamientos cromosómicos en los tumores malignos son cambios adquiridos de las células somáticas en lugar de cambios de las células germinales.
3. Activación por inserción
Algunos retrovirus débilmente transformados sin v-onc insertan su ADN proviral en el ADN del huésped, provocando mutaciones de inserción. Por ejemplo, después de que el retrovirus MoSV infecta fibroblastos de ratón, ambos extremos del virus tienen la misma secuencia terminal repetida (LTR) muy larga y no codifican proteínas, pero contienen elementos reguladores como promotores y potenciadores. La LTR del genoma viral está integrada cerca del oncogén celular c-mos. C-mos se activa bajo la acción de un fuerte promotor y potenciador de LTR, lo que lleva a la transformación de los fibroblastos en células de sarcoma. Otro ejemplo es el virus de la leucemia aviar ALV, que no contiene v-onc pero se inserta aguas arriba de c-myc, lo que provoca una sobreexpresión genética.
4. Proliferación genética
La amplificación de oncogenes es una característica muy común en algunas neoplasias hematopoyéticas, como las líneas celulares de leucemia promielocítica y en pacientes similares. En las células leucémicas, la amplificación de c-myc es de 8 a 32 veces. La estructura cromosómica de la amplificación de oncogenes es la siguiente: ① Minicromosomas dobles (DM), sin centrómeros, y los minicromosomas se distribuyen en pares dentro de la célula (Figura 16-7). La tinción se amplifica localmente para formar una región de tinción homogénea (); HSR) (Figura 16-8); ③ Intercambio desigual de cromátidas hermanas (USCE). En la fase G2, debido al intercambio asimétrico entre cromátidas hermanas, el cromosoma de una célula hija es más largo y se produce una duplicación homóloga (amplificación del gen), mientras que el cromosoma correspondiente en la otra célula es más corto (deleción del gen). Entre ellos, DMS y HSR son los tipos más comunes. El contenido de c-mycmRNA de los pacientes con cáncer de recto con DMS o HSR es 30 veces mayor que el de las personas normales.
5. Hipometilación de protooncogenes
Bajo la acción de los carcinógenos, el grado de metilación de los protooncogenes se reduce, provocando cáncer. Esto se debe a que los carcinógenos reducen la actividad de la metilasa. Alrededor del 80% de los tumores en humanos son causados por la exposición a carcinógenos externos. Según las propiedades de los carcinógenos, se pueden dividir en tres categorías: carcinógenos químicos, carcinógenos biológicos y carcinógenos físicos. Según su papel en el proceso carcinogénico, se pueden dividir en iniciadores, promotores y carcinógenos completos.
Los iniciadores se refieren a algunos factores químicos, físicos o biológicos que pueden cambiar directamente la composición o estructura del ADN, el material genético de las células. Por lo general, basta con una sola exposición y no parece haber una dosis umbral clara para sus efectos. Los cambios celulares causados por iniciadores suelen ser irreversibles.
El acelerador por sí solo no puede inducir tumores. Los tumores sólo pueden ser inducidos por la acción repetida del acelerador después de la acción del iniciador (Figura 16-9). Por ejemplo, el dimetilfenilantraceno (DMBA) aplicado a la piel de un animal no causa cáncer, pero el aceite de crotón aplicado semanas después puede causar cáncer de piel. El ingrediente activo del aceite de crotón es el éster de forbol, que puede simular las señales de diacilglicerol (DAG) y activar la proteína quinasa c. Existen muchos tipos de agentes promotores del cáncer, como algunas hormonas y medicamentos. Algunos promotores de tumores sólo promueven la inducción de un tipo de tumor pero no tienen ningún efecto sobre la aparición de otro tipo de tumor. Por ejemplo, la sacarina puede promover la aparición de cáncer de vejiga, pero no el cáncer de hígado; el fenobarbital promueve la aparición de cáncer de hígado, pero no de vejiga.
Algunos carcinógenos tienen fuertes efectos, tanto iniciadores como promotores, y pueden causar cáncer por sí solos. Se le llama carcinógeno completo. Como hidrocarburos aromáticos policíclicos, aminas aromáticas, nitrosaminas, virus cancerígenos, etc.
(1) Carcinógenos químicos
Según su estructura química, se pueden dividir en: ① Las nitrosaminas son carcinógenos químicos con una fuerte carcinogenicidad y pueden causar diversos cánceres en animales. El alto contenido de vegetales y alimentos en mal estado puede causar tumores en el sistema digestivo, los riñones y otros órganos; (2) Los hidrocarburos aromáticos policíclicos están representados por el benzopireno. Cuando se aplica a la piel de los animales, puede causar cáncer de piel. Puede causar sarcoma. Estas sustancias se encuentran ampliamente en el asfalto, los gases de escape de los automóviles, el hollín, los cigarrillos y los alimentos ahumados. (3) Aminas aromáticas, como la dietilamina, la bencidina, el 4-aminobifenilo, etc. , puede inducir cáncer del sistema urinario; 4. Los agentes alquilantes, como el gas mostaza, la ciclofosfamida, etc., pueden causar leucemia, cáncer de pulmón y cáncer de mama. 5. Aminoazobencenos, como el dimetilaminoazobenceno (amarillo crema, una especie de tintes que; tinte de mantequilla artificial amarillo), si se mezcla con el alimento y se alimenta a ratas durante mucho tiempo, puede causar cáncer de hígado ⑥Análogos de bases, como 5-bromouracilo, 5-fluorouracilo, 2-aminoadenina, etc. , debido a que su estructura es similar a la de las bases normales, pueden reemplazar las bases normales en la cadena de ADN e interferir con la replicación y síntesis del ADN. ⑦ El cloruro de vinilo es actualmente el PVC plástico más utilizado, polimerizado a partir de monómeros de cloruro de vinilo; La inhalación prolongada de gas cloruro de vinilo puede inducir tumores de pulmón, piel y huesos en ratas. Los estudios epidemiológicos de los trabajadores de las fábricas de plástico han demostrado que el cloruro de vinilo puede causar angiosarcoma hepático, siendo el período de incubación generalmente de más de 15 años. 8 Ciertos metales, como el cromo, el níquel y el arsénico, también pueden causar cáncer.
El mecanismo por el cual los carcinógenos químicos provocan tumores humanos es muy complejo. Una pequeña cantidad de carcinógenos pueden inducir directamente tumores después de ingresar al cuerpo humano y se denominan carcinógenos directos. Después de que la mayoría de los carcinógenos químicos ingresan al cuerpo humano, deben sufrir una activación metabólica o una transformación biológica en el cuerpo para convertirse en los últimos carcinógenos con actividad cancerígena y pueden causar tumores. Esta sustancia se llama carcinógeno indirecto. En el organismo, las enzimas P450 participan principalmente en el metabolismo de estos compuestos.
Los carcinógenos definitivos suelen ser moléculas electrofílicas que pueden interactuar con grupos nucleofílicos en macromoléculas biológicas como el ADN, el ARN y las proteínas, provocando transversiones y deleciones de bases, entrecruzamiento del ADN, fragmentación y aberraciones cromosómicas. Los carcinógenos químicos también pueden inhibir la metilasa, reducir el nivel de metilación de la citosina en las células y también pueden activar ciertos oncogenes para hacer que las células se vuelvan cancerosas.
Los carcinógenos que directa o indirectamente provocan mutaciones en el ADN se denominan carcinógenos genotóxicos. Todos los carcinógenos químicos mencionados anteriormente pertenecen a esta categoría. Sin embargo, los carcinógenos del cáncer de mama, el cáncer de próstata y el cáncer de endometrio son todos compuestos esteroides con actividad hormonal. No dañan los genes pero pueden promover la división celular. Se les conoce como carcinógenos no genotóxicos, como el estradiol, que puede provocar cáncer de ovario y de mama. Se puede observar que no todos los carcinógenos son mutágenos y, ciertamente, no todos los mutágenos son carcinógenos. Por ejemplo, un análogo de base puede provocar mutaciones microbianas, pero no provoca cáncer en animales de laboratorio.
(2) Carcinógenos biológicos
Los carcinógenos biológicos incluyen virus (Figura 16-10), bacterias, mohos, etc. Entre ellos, la relación entre virus y tumores humanos es la más importante y la que se ha estudiado más intensamente.
1. Virus tumorales:
Hay cuatro tipos de virus que están estrechamente relacionados con los tumores humanos: ① Retrovirus (como el virus del linfoma de células T, HTLV-I), ② Virus de la hepatitis B (VHB), ③ virus del papiloma (virus del papiloma humano), ④ virus de Epstein-Barre (VEB). Los últimos tres son todos virus de ADN.
Retrovirus: Los virus que causan la leucemia linfocítica T humana, como el virus de la leucemia linfocítica T humana (HTLV), el virus de la leucemia linfocítica T del adulto (ATLV) y el VIH son todos retrovirus. Después de que el retrovirus infecta el cuerpo, la información genética del virus se integra en el cromosoma de la célula huésped y pasa a formar parte de la célula. Generalmente, los virus se encuentran en un estado inactivo bajo el control de células normales, pero pueden ser activados por carcinógenos químicos, radiación y otros factores para inducir tumores en el cuerpo.
Virus de la hepatitis B: La secuencia de bases del virus VHB se encontró en el ADN de células de carcinoma hepatocelular humano. En células de cáncer de hígado humano cultivadas in vitro, el ADN del VHB se integra en el ADN celular. La integración del VHB en el ADN celular puede provocar cambios como deleciones, inserciones, translocaciones, mutaciones o translocaciones del ADN celular.
Papilomavirus: Existen más de 50 subtipos de papilomavirus humano (virus del papiloma humano), los cuales están relacionados con la aparición de tumores del tracto reproductivo, así como papilomas y verrugas cutáneas en la cavidad bucal, faringe, laringe, y tráquea.
En las células de cáncer de cuello uterino, las secuencias de ADN viral se han integrado en el genoma de la célula huésped. La aparición de cáncer de cuello uterino está relacionada con mutaciones en los protooncogenes c-ras y c-myc.
El VEB es un virus del herpes que se asocia con el linfoma de Burkitt en niños y con el cáncer de nasofaringe en adultos.
2. Moho y tumorigénesis
Actualmente, se sabe que decenas de micotoxinas son cancerígenas para los animales. Pero aparte de las aflatoxinas, existen pocos estudios más. Aspergillus flavus se encuentra ampliamente en alimentos contaminados, especialmente en maní, maíz y cereales mohosos. Existen muchos tipos de aflatoxinas, que son compuestos heterocíclicos. Entre ellos, la aflatoxina B1 es uno de los carcinógenos químicos más fuertes conocidos y puede causar cáncer de hígado en humanos, roedores, peces, aves y otros animales.
(3) Factores físicos
1. Radiaciones ionizantes
Las radiaciones ionizantes pueden causar tumores en varias partes del cuerpo humano, pero se estima que solo lo hacen. Representa el 1% de todos los casos de tumores. Aproximadamente el 2% ~ 3%. La muerte de Marie Curie y el aumento de la incidencia de la leucemia provocada por el bombardeo atómico de Japón son ejemplos famosos.
La radiación puede provocar mutaciones cromosómicas y del ADN, o activar posibles virus cancerígenos. Los tumores causados por la radiación incluyen leucemia, cáncer de mama, tumores de tiroides, cáncer de pulmón, tumores óseos, cáncer de piel, mieloma múltiple, linfoma, etc.
2. Los rayos ultravioleta
La irradiación ultravioleta puede provocar roturas del ADN celular, entrecruzamiento y aberraciones cromosómicas. La irradiación ultravioleta también puede suprimir la función inmune de la piel, facilitando la aparición de mutantes. células para evadir la vigilancia inmune Conduce a la aparición de cáncer de piel y carcinoma de células basales. En los últimos años, debido al deterioro del medio ambiente, el ozono en la atmósfera ha disminuido y han aparecido agujeros de ozono en la tierra. La intensidad de la exposición a los rayos UV de las superficies aumentará drásticamente, al igual que el riesgo potencial de cáncer de piel. Se estima que si el ozono en la atmósfera disminuye un 1%, el cáncer de piel aumentará entre un 2 y un 6%. Hay dos visiones sobre el origen de los tumores, una es a partir de células somáticas desdiferenciadas y la otra a partir de células madre. Aunque las células diferenciadas pueden desdiferenciarse en algunos animales inferiores [1], en los mamíferos, las células diferenciadas ya no tienen la capacidad de autorrenovarse. Incluso si hay mutaciones, solo funcionarán de manera anormal y no siempre existirán. , se actualizan constantemente y es más probable que las mutaciones se acumulen en las células madre, por lo que generalmente se cree que los tumores se originan a partir de células madre malignas. Algunos tejidos, como el hígado y el riñón, no tienen células madre, pero sus células tienen la capacidad de dividirse en circunstancias especiales, por lo que también son células diana de los carcinógenos.
Las células madre son células del cuerpo que tienen la capacidad de diferenciarse y dividirse. Por ejemplo, las células de la médula ósea pueden diferenciarse en varias células sanguíneas. Las células tumorales y las células madre tienen muchas similitudes, tales como: ambas tienen la capacidad de autorrenovación y proliferación ilimitada; alta actividad de telomerasa y las mismas vías de transducción de señales que regulan la autorrenovación, como Wnt, Hedgehog, Notch, NF-; κB, etc. (Figura 16-11).
La vía de señalización Hedgehog está implicada en la regulación del desarrollo temprano del sistema nervioso y en la formación de folículos pilosos. Después de que los inhibidores de la vía Hedgehog mutan, aumenta la actividad del sistema de señalización, lo que puede inducir la aparición de tumores del sistema nervioso central, como mutaciones del gen Patched, síndrome de Gorlin y tumores cerebelosos en ratones. La vía de señalización de Notch regula la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas y controla la diferenciación de las células madre hematopoyéticas en granulocitos o linfocitos mediante la inhibición de etapas de diferenciación específicas de las células madre hematopoyéticas. La sobreexpresión de la vía de señalización de Notch puede inducir un linfoma maligno. Existe una señalización Wnt anormal en el melanoma y algunos tumores intestinales, especialmente mutaciones genéticas en componentes de la vía Wnt como la β-catenina, APC y Axin.
La mayoría de los tumores se originan a partir de células monoclonales. Por ejemplo, en las mujeres, durante el desarrollo embrionario, un cromosoma X en las células se inactiva aleatoriamente y algunas enzimas ligadas al cromosoma X (como la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) son heterogéneas en los tejidos, es decir, se expresan de manera diferente en diferentes células isoenzimas, pero son idénticas en las células tumorales. Desde esta perspectiva, las células de los tumores tienen el mismo origen (Figura 16-Como se mencionó anteriormente, la formación de tumores implica mutaciones en múltiples genes y, por lo tanto, es un proceso gradual y complejo. Muchas mutaciones forman la heterogeneidad de las células tumorales , y algunas tienen fuertes capacidades de proliferación, llamadas células madre cancerosas. Ya en la década de 1970, Park et al descubrieron que solo entre el 1% y el 4% de las células de mieloma trasplantadas de ascitis de ratón pueden formar clones en el bazo.
Estas células de mieloma son iguales a las células hematopoyéticas ordinarias. Sólo unas pocas células pueden formar clones, y es probable que estas células de mieloma que pueden formar clones sean células madre de mieloma.
El objetivo actual del tratamiento tumoral es matar todas las células tumorales tanto como sea posible, y se cree que cada célula tumoral tiene una capacidad de proliferación ilimitada. Si el tumor disminuye de tamaño, el tratamiento es eficaz. Pero, de hecho, la mayoría de los tumores recaen después de un período de remisión. Según la teoría de las células madre, este método de tratamiento tradicional no puede matar completamente las células madre cancerosas, pero aún tiene la capacidad de proliferar indefinidamente. Cada vez más académicos proponen que el tratamiento del cáncer debería apuntar a las células madre cancerosas. Incluso si el tamaño del tumor no se reduce, debido a la limitada capacidad de proliferación de otras células, el tumor se degenerará y se reducirá gradualmente. Quizás los humanos realmente puedan curar los tumores.