Desde el 5438 de junio+065438+octubre de 2020, "Cell Report" publicó en el décimo número 5 artículos de investigación sobre los cambios fisiológicos de los astronautas después de las operaciones espaciales. Se sabe que los telómeros son importantes para el envejecimiento y el mantenimiento de la integridad genética. Un artículo proporciona una evaluación detallada de los cambios en la longitud de los telómeros y el daño del ADN asociados con los vuelos espaciales de larga duración.
Debido al problema de la duplicación terminal, la longitud de los telómeros se erosiona y acorta a medida que las células se dividen. Cuando alcanza una longitud muy corta, el ciclo celular se detendrá permanentemente. Durante los vuelos espaciales, los investigadores observaron en muestras tomadas de los miembros de la tripulación que sus telómeros se alargaban significativamente; sin embargo, después del vuelo espacial, los telómeros de los astronautas se acortaban significativamente; El análisis longitudinal mostró que poco después de que los astronautas regresaron a la Tierra, la longitud de sus telómeros se acortó drásticamente. La longitud promedio de los telómeros después del vuelo espacial era más corta que antes del vuelo. Esta es una tendencia general de los cambios de los telómeros en los astronautas.
Nota: Las distribuciones de longitud de los telómeros individuales de los tres grupos de astronautas en los primeros y últimos momentos del vuelo espacial se determinaron mediante agrupación jerárquica de la longitud promedio de los telómeros.
La exposición a la radiación durante los vuelos espaciales de larga duración induce a las mitocondrias a producir continuamente especies reactivas de oxígeno. Debido a que la región de los telómeros es particularmente susceptible al daño oxidativo y es difícil de reparar, se acumulará y eventualmente provocará daño en el ADN. Este estudio demuestra que la exposición al estrés oxidativo crónico activa transitoriamente vías alternativas de elongación de los telómeros, es decir, la longitud de los telómeros aumenta significativamente en los astronautas en este entorno. Esto explica en parte por qué los telómeros se alargan significativamente durante los vuelos de los astronautas.
En resumen, este estudio demuestra que en entornos extremos, los telómeros responden de forma adaptativa al daño oxidativo crónico, activando así transitoriamente la vía de elongación de los telómeros en las células somáticas normales. Aunque el mecanismo aún es incierto, la visión propuesta por el autor de este artículo ayudará a los científicos a estudiar más a fondo la teoría de los telómeros y brindará más posibilidades para el antienvejecimiento.
El siguiente es un extracto del contenido original:
< La dinámica de la longitud de los telómeros y las respuestas al daño del ADN se evaluaron antes, durante y después de una cohorte relativamente grande de astronautas a bordo de la Estación Espacial Internacional (ISS) (n = 11). Aunque generalmente son individuos sanos, los astronautas a menudo tienen telómeros significativamente más cortos y una actividad de telomerasa más baja antes y después de los vuelos espaciales en comparación con los controles terrestres de la misma edad y sexo. Aunque los telómeros se alargan durante los vuelos espaciales independientemente de la duración de la misión, la longitud de los telómeros se acorta rápidamente al regresar a la Tierra, y los telómeros generales de los astronautas son más cortos después del vuelo espacial que antes. Las diferencias individuales están bien establecidas; Durante los vuelos espaciales, todos los miembros de la tripulación experimentan estrés oxidativo, que se correlaciona positivamente con la dinámica de la longitud de los telómeros. Se observó un aumento significativo en la frecuencia de inversiones cromosómicas durante y después de los vuelos espaciales. También se detectaron cambios en las poblaciones celulares. Proponemos una respuesta adaptativa de los telómeros al daño oxidativo crónico en ambientes extremos, activando así transitoriamente la vía alternativa de elongación de los telómeros (ALT) independiente de la telomerasa en células somáticas normales.Los extremos de los cromosomas humanos están cubiertos por telómeros. Los telómeros son una serie de conjuntos de secuencias repetidas ricas en G compuestas por una gran cantidad de proteínas relacionadas, que pueden proteger los extremos de los cromosomas de la degradación y la pérdida. Los telómeros mantienen la estabilidad genómica al evitar que los extremos nativos de los cromosomas sean reconocidos como ADN roto (roturas de doble hebra ([DSB])) y desencadenar respuestas inapropiadas al daño del ADN (DDR). Debido a problemas con la replicación final, la longitud de los telómeros se erosiona a medida que las células se dividen (aproximadamente 50-100 pb/división celular), lo que hace que los telómeros se acorten hasta alcanzar una longitud muy corta. En este punto, la entrada es una detención permanente del ciclo celular llamada senescencia replicativa. La telomerasa es una enzima transcriptasa inversa especializada que contrarresta el desgaste de los telómeros añadiendo repeticiones teloméricas de novo a los extremos de los cromosomas recién replicados. . Sin embargo, la actividad de la telomerasa sólo es suficiente en células madre, células germinales y células cancerosas altamente proliferantes. Sus niveles son insuficientes para mantener la longitud de los telómeros en las células somáticas normales.
La longitud de los telómeros es un rasgo genético que se sabe que disminuye con el envejecimiento normal, el estrés oxidativo y la inflamación. Existe una creciente conciencia de que la longitud de los telómeros también se ve afectada por una variedad de otros factores, incluidos el género y el estilo de vida (p. ej., dieta, tabaquismo y obesidad, actividad física, estrés psicológico y estrés y enfermedades crónicas).
El mantenimiento de la longitud de los telómeros representa un componente central integrado de los efectos acumulativos de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida, es decir, la velocidad a la que los telómeros se acortan proporciona un biomarcador informativo de la salud general y es indicativa de la velocidad a la que una persona se acorta; a edad y/o grado. Además, los cambios en la longitud de los telómeros pueden estar asociados con enfermedades relacionadas con la edad, como la demencia, las enfermedades cardiovasculares (ECV) y el cáncer. Estimaciones cuantitativas recientes sugieren que, de hecho, tanto la longitud corta como la larga de los telómeros están asociadas con un mayor riesgo de enfermedad (aproximadamente en la misma medida), lo que respalda el concepto de una compensación entre cáncer, envejecimiento y enfermedad.
Para todos los astronautas de la NASA (n = 11) y sujetos de control terrestre sanos de la misma edad y sexo (n = 11), investigamos con nuestros gemelos, durante el vuelo espacial. Se recogió sangre completa en varios momentos antes. , durante y después de la misión (un año o menos), y los telómeros se midieron mediante dos métodos independientes. Se aisló ADN de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) aisladas y se evaluó la longitud promedio de los telómeros mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR). El análisis célula por célula de los cromosomas en metafase (células T estimuladas) también se realizó mediante hibridación in situ con fluorescencia de telómeros (Telo-FISH) y proporcionó mediciones de la longitud de los telómeros de miles de telómeros individuales en función de la intensidad relativa de la fluorescencia. En general, las tendencias en ambas pruebas fueron similares y la gran cantidad de sujetos y momentos temporales ayudaron a determinar la importancia de los hallazgos. La longitud de los telómeros se evaluó de manera similar en el grupo de control terrestre, permaneciendo relativamente estable durante el transcurso del estudio, tal como lo fue para los astronautas gemelos en la Tierra. Por lo tanto, todos los valores de todos los sujetos de control se combinaron y promediaron para establecer una línea de base estandarizada. La longitud promedio de los telómeros de los astronautas en la línea de base era significativamente más corta o tendía a ser significativamente más corta que la de los controles en tierra. Curiosamente, se observaron diferencias significativas en todos los momentos durante el vuelo espacial y entre todos los miembros de la tripulación de los que se disponía de muestras de vuelo, independientemente de la duración de la misión, los medios de medición (incluida la secuenciación), el tipo de célula o el tipo de muestra (incluidos los telómeros largos). (norte = 3). Aun así, en general, los telómeros de los astronautas se han acortado significativamente, o tienden a acortarse, después de los vuelos espaciales. Las diferencias individuales son ciertas.
El análisis longitudinal revela la dinámica de la longitud de los telómeros en una cohorte de astronautas, y el análisis de conglomerados de respuestas de telómeros individuales identifica a miembros de la tripulación que exhiben respuestas de telómeros similares antes y después de los vuelos espaciales (qPCR, Telo-FISH). En general, se observa una fuerte disminución en la longitud de los telómeros poco después del regreso a la Tierra (65438 + 0-7 días después del regreso; R+7), siendo la tendencia general que la longitud promedio de los telómeros después del vuelo espacial es más corta que antes. La agrupación jerárquica de las longitudes medias de los telómeros de todos los astronautas en todos los momentos antes y después del vuelo no logró identificar ningún grupo de grupos. Las características notables de cada grupo incluyen: la longitud media de los telómeros tuvo una tendencia a la baja después del vuelo espacial (R+270), disminuyó drásticamente poco después del regreso a la Tierra (Grupo 2) o permaneció sin cambios (Grupo 3), para 1 miembro de la tripulación (Grupo 3) 1), aumentó en 2 R+7 y R+270 (longitud promedio de los telómeros después del vuelo espacial, Figura 65438).
Aunque la actividad de la telomerasa es el candidato más obvio para el alargamiento de novo de los telómeros durante los vuelos espaciales, la actividad de la telomerasa no se puede obtener directamente en muestras recolectadas en la Estación Espacial Internacional. De manera similar a nuestra experiencia y resultados en el Estudio de los Gemelos de la NASA, la actividad de la telomerasa se "perdió en el espacio" para todas las muestras de sangre recolectadas durante el vuelo, posiblemente debido al calor inevitable y/o la interacción con el tiempo asociada con el regreso de muestras ambientales a la Tierra desde la Estación Espacial Internacional. En general, para este grupo de astronautas (n = 11), los niveles de actividad de telomerasa antes del vuelo espacial fueron significativamente más bajos que en los controles terrestres sanos de la misma edad y sexo, y los niveles fueron similares antes y después del vuelo espacial. Hubo grandes diferencias individuales en los niveles de actividad de la telomerasa entre los puntos temporales (Fig. 4B). No hubo agrupación jerárquica de la actividad de la telomerasa en cada momento. No hubo agrupación jerárquica entre el primer vuelo previo (L-270) e inmediatamente después. vuelo (no hubo grupos de respuesta claramente definidos en R+7) y el punto de tiempo final posterior al vuelo (R+270) (Figura 4C y 4D). Sin embargo, una excepción notable fue el primer momento después del regreso a la Tierra (R+7), que mostró que los cambios en la actividad de la telomerasa se comprimieron significativamente. Esta observación puede reflejar un mecanismo de disfrute regulado/desregulado durante los vuelos espaciales, o puede ser una respuesta a la repentina falta de factores espaciales específicos (por ejemplo, microgravedad, radiación espacial, condiciones ambientales) y/o estrés severo asociado (por ejemplo, estrés físico). , psicológica, inmune) respuesta.
Aquí demostramos que el análisis de conglomerados puede identificar astronautas con respuestas similares a los vuelos espaciales en criterios de valoración telómeros y citogenéticos independientes. Además, planteamos la hipótesis de que estos criterios de valoración básicos podrían analizarse de forma más exhaustiva para identificar características espacialmente específicas, específicamente, la longitud de los telómeros (qPCR, Telo-FISH) y las respuestas al daño del ADN (inversiones, translocaciones, centrómeros, SCE terminal y satélite combinados). Por lo tanto, utilizamos la aproximación y proyección de variedades unificadas (UMAP) para la reducción de dimensionalidad, que proporciona un método de visualización potente e intuitivo donde la distancia entre puntos se puede interpretar literalmente en términos de similitud. Para determinar si los datos podían diferenciar entre las diferentes fases del vuelo espacial (antes, durante y después del vuelo espacial), se eliminó de los datos la identificación del astronauta y la información del momento, se implementó UMAP y se volvieron a aplicar las etiquetas con fines cartográficos. Vale la pena señalar que los datos en vuelo están claramente separados. Si bien hay valores atípicos en los puntos de datos previos y posteriores al vuelo, la mayoría tiende a estar separada, lo que respalda propiedades espacialmente correlacionadas.
Sólo 563 personas han participado en vuelos espaciales en la historia. La gran mayoría son hombres de entre 35 y 55 años, y la duración de la misión es inferior a 20 días. Por lo tanto, a medida que el número y la diversidad de viajeros y turistas espaciales continúan aumentando, es importante comprender mejor cómo los vuelos espaciales de larga duración afectan la salud humana para mantener el desempeño de los astronautas y mejorar sus trayectorias de envejecimiento en futuras misiones de exploración importantes.
Aquí, de manera similar a nuestra encuesta del Estudio de Gemelos de la NASA, evaluamos a un grupo de astronautas no relacionados (n = 11) antes y durante misiones en la Estación Espacial Internacional de un año o menos y la dinámica y longitud de los telómeros posteriores. RDA. En general, los astronautas tenían telómeros significativamente más cortos al inicio del estudio que los sujetos de control en tierra sanos de la misma edad y sexo (n = 11), lo que puede reflejar el proceso intensivo de entrenamiento, selección y preparación de los astronautas para los vuelos espaciales que experimentaron. La actividad de la telomerasa de los astronautas también fue significativamente menor que la del grupo de control, y los niveles antes y después del vuelo espacial fueron similares.
Lo más sorprendente es que se observaron telómeros significativamente más largos durante los vuelos espaciales en todos los miembros de la tripulación (n = 3) y en todas las muestras de vuelo analizadas, independientemente de la duración de la misión o el método de medición. Curiosamente, el único otro estudio sobre el envejecimiento realizado en la Estación Espacial Internacional informó que los gusanos (Caenorhabditis elegans) que volaron durante 11 días tenían telómeros ligeramente alargados. La cohorte relativamente grande de astronautas reportada aquí ayuda a validar aún más la importancia de la longitud de los telómeros y la mayor frecuencia de aberraciones cromosómicas y de telómeros observadas durante los vuelos espaciales y proporciona información sobre los mecanismos previamente asociados con la exposición a largo plazo a la radiación espacial. . Curiosamente, después de regresar a la Tierra, todos los miembros de la tripulación experimentaron una disminución rápida y significativa en la longitud de los telómeros. En general, los astronautas tienen telómeros mucho más cortos después de un vuelo espacial que antes, aunque también se han encontrado diferencias individuales.
Si bien los mecanismos determinantes implicados en estos procesos extraños siguen siendo difíciles de alcanzar, proponemos la activación transitoria de un fenotipo ALT/similar a ALT independiente de la telomerasa en respuesta al daño oxidativo crónico de los telómeros, así como a la senescencia/apoptosis. cambios inducidos en la dinámica de la población celular (principalmente acortamiento de los telómeros), radiosensibilidad de los linfocitos y redistribución de subpoblaciones de leucocitos, que contribuyen al alargamiento de los telómeros observado durante los vuelos espaciales. Durante los vuelos espaciales, los astronautas experimentarán múltiples alteraciones del sistema fisiológico y experimentarán inflamación persistente de bajo nivel y estrés oxidativo consistente con la exposición crónica a la radiación espacial y/o cualquier combinación de factores estresantes específicos de los vuelos espaciales, incluida la microgravedad y el ejercicio de resistencia/aeróbico. Esto es consistente con un aumento en el recuento de glóbulos blancos durante los vuelos espaciales, lo cual es muy común para la tripulación de la Estación Espacial Internacional. Inmediatamente después de que los astronautas regresaron a la Tierra, el recuento de glóbulos blancos aumentó bruscamente (R+0) y luego disminuyó rápidamente (R+3) al tercer día después del vuelo. Esto suele deberse a la eliminación marginal de neutrófilos relacionada con el estrés, mientras que los recuentos absolutos de linfocitos y monocitos no suelen verse afectados. Curiosamente, la longitud de los telómeros sigue una línea de tiempo algo similar, y los aumentos en las concentraciones plasmáticas de citocinas y quimiocinas inflamatorias están altamente correlacionados con la dinámica de la longitud de los telómeros. La respuesta inflamatoria crónica y de bajo nivel inducida durante los vuelos espaciales de larga duración, y el potencial de reclutamiento y liberación continuos de más leucocitos en la circulación, pueden conducir de manera inapropiada a una subpoblación de células madre/progenitoras más ingenuas con telómeros intrínsecamente largos. Aunque no suele estar presente en la circulación periférica de individuos sanos, los trastornos fisiológicos asociados con los vuelos espaciales pueden promover este proceso.
Los cambios en la distribución de leucocitos durante los vuelos espaciales pueden ser causados por varios factores estresantes, incluidas respuestas inmunes legítimas a patógenos, como bacterias y virus externos, y/o reactivación de virus del herpes latentes, que el aislamiento previo al vuelo no puede aliviar. Actualmente, las consecuencias para la salud de los trastornos del sistema inmunológico relacionados con los vuelos espaciales y las fluctuaciones dramáticas en la longitud de los telómeros no están claras. Aquí también se observó una disminución dependiente de la dosis de radiación en el recuento de leucocitos después de los vuelos espaciales, lo que proporciona apoyo adicional para contramedidas personalizadas apropiadas durante las próximas misiones de exploración del espacio profundo.
La cohorte relativamente grande de astronautas reportada aquí ayuda a determinar la importancia de los hallazgos, y el análisis de conglomerados identificó grupos de tripulación que exhiben respuestas similares a daños en los telómeros o el ADN en los vuelos espaciales. Además, al considerar la combinación de respuestas de daño de los telómeros y del ADN, se evidencian características específicas de los vuelos espaciales (agregación de respuestas antes, durante y después del vuelo, sin embargo, no hay ningún grupo de astronautas con respuestas similares); En cambio, cada astronauta demuestra su propia respuesta integrada a los vuelos espaciales a través de estas vías biológicas críticas. Estos resultados indican que las diferencias individuales en las respuestas individuales a los factores estresantes y las exposiciones relacionados con los vuelos espaciales dominan las tendencias generales, y subrayan la necesidad de un seguimiento individualizado y un tratamiento farmacológico de los astronautas.
En resumen, nuestros hallazgos relacionados con la dinámica de la longitud de los telómeros y la DDR durante los vuelos espaciales de larga duración tienen implicaciones importantes para la salud y el rendimiento de los astronautas que participan en misiones de exploración, así como para el envejecimiento a largo plazo y el riesgo de enfermedades. resultados. Cada vez hay más pruebas que respaldan la opinión emergente de que la longitud de los telómeros (ya sean cortos o largos) no es sólo un biomarcador sino también un determinante de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Las aberraciones cromosómicas tienen una larga historia y son conocidas por su asociación con la inestabilidad genómica y la mayoría de los cánceres. Por lo tanto, a medida que más y más hombres y mujeres regresen a la Luna y más allá en los próximos años, identificar las diferencias individuales, incluidas las diferencias de género, en respuesta a los correlatos a largo plazo de entornos extremos, experiencias y exposición a largo plazo a los viajes espaciales es cada vez más importante. fundamental para garantizar el futuro Un siguiente paso fundamental para la salud de los astronautas durante y después de este tipo de misiones.
Muchas limitaciones asociadas con los vuelos espaciales de larga duración afectan inevitablemente el diseño y la realización de experimentos. Además del grupo relativamente pequeño y similar de astronautas y los desafíos asociados con la recolección y devolución de muestras de vuelo, los factores que influyen como la microgravedad, la exposición a la radiación espacial, el estrés psicológico, la nutrición y el ejercicio no pueden aislarse y probarse, lo que dificulta (si no no es posible) para determinar los mecanismos subyacentes a los cambios dinámicos y dramáticos en la longitud de los telómeros observados durante los vuelos espaciales. Además, estos estudios involucran a celebridades que deben mantener la salud y la confidencialidad y vivir en ambientes extremos que no pueden replicarse completamente en la Tierra.