En 1866, el médico británico John Langton Down publicó por primera vez esta enfermedad en la sociedad. Originalmente se llamó "enfermedad mongol" o "demencia mongol" porque el Dr. Tang descubrió que la cara de su paciente era más ancha de lo normal y sus ojos pequeños, lo que le daba un aspecto mongoloide. En el campo médico actual, este término se considera irrespetuoso y no tiene ningún significado médico real, por lo que ya no se usa ampliamente. Las personas con síndrome de Down también se conocen comúnmente como "internacionales" debido a los rasgos faciales similares de los pacientes de diferentes países.
En 1959, el genetista francés Jerome LeJeune descubrió que el síndrome de Down está causado por una trisomía del cromosoma 21. Esta es también la primera enfermedad causada por un defecto cromosómico descubierto en humanos.
En 1961, el término "síndrome de Down" fue utilizado por primera vez por el editor de la revista médica Lancet.
En 1965, la OMS denominó oficialmente a esta enfermedad "síndrome de Down".