Naturaleza
●Un nuevo método de edición puede corregir el 89% del ADN que causa enfermedades.
En la última investigación, el equipo de David R. Liu de la Universidad de Harvard en Estados Unidos informó sobre un método de edición del genoma que no requiere roturas de doble cadena de ADN ni ADN de donante. El 21 de octubre de 2019, "Nature" publicó en línea el artículo correspondiente.
Los investigadores describen un método llamado edición primaria, que es un método versátil y preciso de edición del genoma. Utiliza Cas9, una enzima transcriptasa inversa diseñada que cataliza la destrucción, para escribir nueva información genética directamente en los sitios de ADN designados, y una guía de edición maestra de ARN para la programación, los cuales especifican el sitio objetivo y codifican la edición deseada.
Los investigadores realizaron más de 175 ediciones en células humanas, incluidas inserciones y eliminaciones dirigidas y los 12 tipos de mutaciones puntuales, sin roturas de doble hebra ni plantillas de ADN de donantes.
Los investigadores explotaron una función de edición maestra en células humanas para corregir eficazmente la principal causa genética de la anemia de células falciformes y la enfermedad de Tay-Sachs, agregando una transformación protectora al gen PRNP mientras agregaban una pequeña cantidad de by- productos, varias etiquetas y epítopos se pueden insertar con precisión en el sitio objetivo.
Cuatro líneas celulares humanas y neuronas corticales mitóticas primarias de ratón apoyan la edición primaria con diferentes eficiencias.
En comparación con la edición base, la edición con cebador tiene ventajas en cuanto a eficiencia y pureza del producto en la reparación mediada por brazos de homología, ventajas y desventajas complementarias y en la detección de sitios conocidos de Cas9 fuera del objetivo. mucho menor que la nucleasa Cas9.
La edición Prime amplía enormemente el alcance y las capacidades de la edición del genoma y puede, en principio, corregir aproximadamente 89 variantes genéticas humanas conocidas que causan enfermedades.
Se informa que la mayoría de las mutaciones genéticas que causan enfermedades son difíciles de corregir de manera efectiva y, al mismo tiempo, tienen demasiados efectos secundarios.
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● La proteína FSP1 inhibe la ferroptosis.
El equipo de investigación de James A. Olzmann de la Universidad de California, Berkeley, EE.UU. descubrió que la coenzima Q oxidorreductasa FSP1 participa en la inhibición de la ferroptosis de forma paralela a la proteína GPX4. El artículo relacionado se publicó en línea en la revista Nature el 2065438 2009 65438 21.
Utilizando el cribado CRISPR_Cas9 letal sintético, los investigadores identificaron la proteína inhibidora de la ferroptosis 1 como un potente factor de resistencia a la ferroptosis.
Los datos muestran que la acilación de la nuez moscada recluta FSP1 en la membrana plasmática, donde actúa como una oxidorreductasa para reducir la coenzima Q10 y generar antioxidantes lipófilos que atrapan los radicales libres, evitando así la difusión de los óxidos de los lípidos.
Los investigadores descubrieron además que la expresión de FSP1 se correlacionaba positivamente con la resistencia a la ferroptosis en cientos de líneas celulares cancerosas, y que FSP1 media la ferroptosis en cultivos de células de cáncer de pulmón y xenoinjertos de tumores de ratón.
Por lo tanto, estos datos confirman que FSP1 es un componente clave del sistema antioxidante CoQ no mitocondrial que funciona en paralelo con la vía clásica GPX4 basada en glutatión.
Estos hallazgos definen un nuevo enfoque para inhibir la oxidación y sugieren que la inhibición farmacológica de FSP1 puede proporcionar una estrategia eficaz para sensibilizar las células cancerosas a la quimioterapia que induce ferroptosis.
Se ha informado que la ferroptosis es una forma regulada de muerte celular causada por la peroxidación lipídica dependiente de hierro. La catalasa lipídica dependiente de glutatión-glutatión peroxidasa 4 previene la hipertrofia al convertir los hidroperóxidos lipídicos en alcoholes lipídicos no tóxicos.
La ferroptosis se asocia con la muerte celular, que es la base de varias enfermedades degenerativas. La inhibición de GPX4 podría utilizarse como estrategia terapéutica para desencadenar la muerte de las células cancerosas.
Sin embargo, las líneas celulares cancerosas varían ampliamente en su sensibilidad a los inhibidores de GPX4, lo que sugiere que otros factores determinan la resistencia a la ferroptosis.
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Naturaleza-Metodología
●El aprendizaje profundo ayuda a los proyectos de proteínas.
El equipo de investigación de George M. Church en la Universidad de Harvard en Estados Unidos utiliza el aprendizaje de representación profunda basado en secuencias para unificar el modelado del diseño de ingeniería racional de proteínas. 10 El 21 de octubre, la revista académica de renombre internacional "Nature Methodology" publicó este resultado en línea.
Los investigadores aplican el aprendizaje profundo a secuencias de aminoácidos no etiquetados para destilar características esenciales de las proteínas en expresiones estadísticas que son semánticamente ricas y tienen bases estructurales, evolutivas y biofísicas sólidas.
Los investigadores muestran que el modelo más simple basado en esta representación unificada puede aplicarse ampliamente y extenderse a regiones invisibles en el espacio de secuencia.
Este enfoque basado en datos puede competir con métodos de última generación para predecir la estabilidad de proteínas nativas y de novo y la función cuantitativa de mutantes molecularmente diversos.
UniRep también puede mejorar la eficiencia en dos órdenes de magnitud en tareas de ingeniería de proteínas. UniRep es un resumen de las funciones básicas de las proteínas y puede utilizarse para diseñar informática de proteínas.
Según los informes, un proyecto de proteínas razonable requiere una comprensión integral de las funciones de las proteínas.
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Nature Genetics
●Los científicos dibujan un mapa genético de las estructuras cerebrales subcorticales.
Investigadores como M. Arfan Ikram del Centro Médico Erasmus en los Países Bajos y Claudia L. Satizabal del Centro de Salud de la Universidad de Texas en San Antonio en los Estados Unidos describieron las estructuras subcorticales de 388.565.438 individuos. Arquitectura de las estructuras cerebrales. El 21 de octubre de 2019, la revista académica de renombre internacional Nature Genetics publicó este resultado en línea.
Los investigadores utilizaron casi 40.000 individuos en las bases de datos CHARGE, ENIGMA y UK Biobank para realizar estudios de asociación de todo el genoma e identificaron asociaciones con el núcleo accumbens, la amígdala, el tronco encefálico y el caudado. Variantes genéticas comunes asociadas con el núcleo. globo pálido, putamen y tálamo.
Los investigadores descubrieron que la variabilidad en el volumen subcortical es hereditaria e identificaron 48 loci significativamente asociados.
Utilizando datos de expresión genética, metilación y neuropatología para anotar estos sitios, los investigadores identificaron 199 genes que pueden estar relacionados con el desarrollo neuronal, la señalización sináptica, el transporte axonal, la apoptosis, la inflamación/Las infecciones están asociadas con la susceptibilidad a enfermedades neurológicas. enfermedad.
Este grupo de genes enriquece significativamente genes ortólogos relacionados con fenotipos del neurodesarrollo en Drosophila, lo que indica un mecanismo evolutivamente conservado.
Estos hallazgos revelan nuevos mecanismos biológicos y posibles objetivos farmacológicos para el desarrollo y las enfermedades del cerebro.
Se informa que las estructuras cerebrales subcorticales son parte integral del movimiento, la conciencia, la emoción y el aprendizaje.
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Naturaleza - Inmunología
●Científicos de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China descubrieron que * * * los virus mantienen la homeostasis intestinal.
Los profesores Zhou Rongbin, Jiang Wei y Zhu Shu de la Facultad de Medicina Básica de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China, el Laboratorio Clave de Inmunidad Natural y Enfermedades Crónicas de la Academia China de Ciencias y El Centro Nacional de Investigación de Ciencias Físicas a Microescala de Hefei descubrió que los enterovirus intestinales pasan a través de la señalización canónica RIG-I y mantienen los linfocitos intraepiteliales intestinales. El artículo relacionado se publicó en línea en Nature-Immunology el 21 de octubre.
Los investigadores han demostrado que * * * los virus son importantes para la homeostasis de los linfocitos en las células epiteliales intestinales. Mecánicamente, RIG-I, un receptor de ARN viral citoplasmático en células presentadoras de antígenos, reconoce virus y mantiene IEL de una manera independiente del interferón tipo I.
La restauración del IEL mediante la administración de interleucina 15 revierte la susceptibilidad de ratones con virus reducidos a la colitis inducida por sulfato de dextrano sódico.
En conjunto, estos resultados indican que * * * los virus mantienen IEL a través de señalización RIG-I no canónica, manteniendo así la homeostasis intestinal.
Se informa que la gente en general está preocupada por el papel de las * * bacterias en la salud y la enfermedad, pero * * * el papel de los virus no se ha estudiado completamente.
Aunque los análisis metagenómicos han demostrado que una variedad de * * * virus están presentes en los intestinos de humanos y animales sanos, y que los trastornos de estos virus pueden estar asociados con enfermedades inflamatorias, los datos causales y los mecanismos subyacentes son Todavía falta. Ven y comprende las funciones fisiológicas de los virus en los intestinos.
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● La fragmentación mitocondrial limita la capacidad de las células NK para destruir tumores.
La colaboración entre Hemingway y Tian Zhigang de la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China reveló que la fragmentación mitocondrial limita la monitorización inmune de los tumores mediada por células asesinas naturales. El artículo relevante se publicó en línea en Nature-Immunology el 21 de octubre de 2019.
Las células asesinas naturales desempeñan un papel clave en la vigilancia de tumores. Los investigadores encontraron que en el cáncer de hígado humano, las células NK que se infiltraban en el tumor tenían mitocondrias pequeñas y fragmentadas en su citoplasma, mientras que las células NK del hígado fuera del tumor y las células NK circundantes tenían mitocondrias tubulares grandes normales.
Esta fragmentación se asocia con una citotoxicidad reducida y la pérdida de células NK, lo que da como resultado tumores que evaden la vigilancia mediada por células NK, lo que indica bajas tasas de supervivencia en pacientes con cáncer de hígado.
El microambiente hipóxico del tumor impulsa la activación sostenida del objetivo mecánico de la proteína 1 relacionada con la rapamicina-GTPasa dinamina en las células NK, provocando una fragmentación mitocondrial excesiva en fragmentos.
La inhibición de la fragmentación mitocondrial mejora el metabolismo y la supervivencia mitocondrial, así como la capacidad antitumoral de las células NK.
Estos datos revelan un mecanismo de evasión inmune que puede apuntar a estimular terapias contra el cáncer basadas en células NK.
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●Las células reticulares de fibroblastos promueven el metabolismo y la supervivencia de las células T.
Investigadores como Shannon J. Turley, W. Nicholas Haining y Arlene H. Sharpe del Instituto del Cáncer Dana-Farber y la Escuela de Medicina de Harvard descubrieron que las células reticulares de fibroblastos promueven la remodelación epigenética del metabolismo y la supervivencia de las células T. Los artículos relacionados se publicaron en línea en Nature-Immunology 2019, 10, 21.
Los investigadores descubrieron que el contacto con FRC mejoraba la producción de citocinas y restablecía la accesibilidad a la cromatina en células T CD8 positivas recién activadas a través de la interleucina-6.
Estos cambios epigenéticos promueven la reprogramación metabólica y amplifican la actividad de las vías de supervivencia a través de la actividad diferencial de los factores de transcripción. Por lo tanto, la modulación de FRC mejoró significativamente la persistencia de células T CD8 positivas específicas de virus in vivo y mejoró su diferenciación en células T de memoria residentes en tejidos.
Este estudio muestra que la FRC no solo puede limitar la expansión de las células T, sino que también afecta el destino y la función de las células T CD8 positivas.
Según los informes, el FRC de los ganglios linfáticos responde a señales que activan las células T liberando óxido nítrico, inhibiendo la proliferación de células T y limitando el tamaño del conjunto expandido de células T.
No está claro si la interacción con FRC también apoya la función o la diferenciación de las células T CD8 positivas activadas.
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Medicina natural
●Los enterovirus pueden estar relacionados con la mielitis fláccida aguda.
El equipo de investigación de Michael R. Wilson en la Universidad de California en San Francisco descubrió que la serología panviral mostró que los enterovirus están asociados con la aparición de mielitis fláccida aguda. El artículo relevante se publicó en línea en la revista Nature Medicine el 21 de octubre de 2019.
Utilizando una biblioteca de presentación en fagos que expresa 481.966 péptidos superpuestos de todos los vertebrados y arbovirus conocidos, estudiamos la resistencia antimicrobiana intratecal en el líquido cefalorraquídeo de niños de control con AFM y otras enfermedades neurológicas pediátricas.
Los investigadores también secuenciaron el metagenoma de ARN del AFM CSF de próxima generación.
Utilizando VirScan, la familia de virus significativamente enriquecida en LCR en los casos de AFM en comparación con los controles fue Picornaviridae, y los péptidos Picornaviridae más enriquecidos pertenecían al género Enterovirus.
La prueba EV VP1 ELISA confirmó este hallazgo. MNGS no detectó ningún otro ARN de EV.
Aunque el ARN del EV rara vez se detecta, la serología panviral identifica con frecuencia niveles elevados de anticuerpos específicos del EV en el LCR en la AFM en comparación con los controles, lo cual es un hallazgo común en pacientes con AFM sin poliomielitis. Se proporciona un papel causal de los vehículos eléctricos.
Según los investigadores, la AFM entre los niños estadounidenses se ha disparado cada dos años desde 2012. La evidencia epidemiológica sugiere que los vehículos eléctricos no relacionados con la polio son una causa potencial, pero el ARN de los vehículos eléctricos rara vez se detecta en el líquido cefalorraquídeo.
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● mTORC2 puede inhibir o tratar enfermedades neurológicas causadas por la deficiencia de Pten.
El grupo de investigación Mauro Costa-Mattioli del Baylor College of Medicine descubrió recientemente que la inhibición terapéutica de mTORC2 puede rescatar las anomalías conductuales y neurofisiológicas asociadas con la deficiencia de Pten. Los artículos relacionados se publicaron en línea en Nature-Medicine 2019, 10, 21.
Los investigadores afirmaron que el desequilibrio del objetivo de la señalización de la rapamicina en los mamíferos está mediado por dos complejos estructural y funcionalmente distintos, mTORC1 y mTORC2, que están implicados en una variedad de trastornos neurológicos.
Las personas con mutaciones de pérdida de función en los genes homólogos de la fosfatasa y la tensina son susceptibles a la macrocefalia, el trastorno del espectro autista, la epilepsia y el retraso mental.
En general, se cree que los síntomas neurológicos asociados con la pérdida de PTEN y otras enfermedades mTOR son causados por una activación excesiva de la síntesis de proteínas mediada por mTORC1.
Utilizando genética molecular, los investigadores descubrieron inesperadamente que la eliminación del gen mTORC2 prolongaba la vida útil, suprimía las crisis epilépticas, rescataba el comportamiento similar al TEA y la memoria a largo plazo y mejoraba la función cerebral de ratones con deficiencia de Pten. los cambios se normalizan.
En un enfoque más terapéutico, los investigadores descubrieron que los oligonucleótidos antisentido dirigidos a rictor, un componente establecido de mTORC2, pueden inhibir específicamente la actividad de MTO RC2 y revertir anomalías neurofisiológicas y de comportamiento en ratones adolescentes con deficiencia de Pten.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que mTORC2 es un importante impulsor de la neuropatología asociada con la deficiencia de Pten y que su reducción terapéutica puede servir como un enfoque prometedor y ampliamente eficaz para abordar los trastornos de señalización de mTOR para los trastornos neurológicos.
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