Agente inmunosupresor; inmunosupresor [Editar este párrafo] Descripción general Los inmunosupresores son fármacos que inhiben la respuesta inmunitaria del organismo.
Preparado que puede inhibir la proliferación y función de las células relacionadas con la respuesta inmune (macrófagos como células T y células B) y reducir la respuesta inmune de anticuerpos.
Los inmunosupresores se utilizan principalmente para combatir el rechazo de trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, la dermatomicosis, la glomerulonefritis membranosa, la enfermedad inflamatoria intestinal y la hemólisis autoinmune, etc. [Editar este párrafo] Clasificación de inmunosupresores Hay cinco categorías principales de inmunosupresores de uso común: (1) glucocorticoides, como la cortisona y la prednisona; (2) metabolitos microbianos, como la ciclosporina y la tetraciclina, etc.; como azatioprina y 6-mercaptopurina, etc.; (4) anticuerpos antilinfocitos policlonales, tales como globulina antilinfocitos y OKT3, etc.; (5) agentes químicos alcanos, tales como ciclofosfamida, etc.
Según el método de síntesis, los inmunosupresores se pueden dividir a grandes rasgos en:
(1) Productos de fermentación microbiana: ciclosporina CsA, tacrolimus (FK506), rapamicina (RPM) y sus derivados SDZ. RAD, mizoribina (MZ), etc.; (2) Sintéticos completamente orgánicos: la mayoría de ellos se derivan de sustancias antitumorales, entre los que se incluyen principalmente agentes alquilantes y antimetabolitos. Incluyendo hormonas (hormonas adrenocorticales, glucocorticoides), azatioprina (Aza), metotrexato, leflunomida, breqinar (BQR), etc.; (3) Compuestos semisintéticos: RS61443 (micofenolato de mofetilo, MMF), SDZIMMl25, DeoxysPergualin (DSG, deoxyspergualin), etc.; (4) Agentes biológicos: globulina antitimocítica (ATG), globulina antilinfocítica (ALG), etc.
Según su estado de desarrollo, los inmunosupresores se pueden dividir a grandes rasgos en:
Primera generación: hormonas adrenocorticales (incluidas las hormonas adrenocorticales y glucocorticoides, etc.), medicamentos con pino fuerte y metilprednisolona, comprimidos de glucósido de tripterigio, azatioprina, globulina antilinfocítica (inmunoglobulina antilinfocítica (ALG)) son los representantes. Su función principal es disolver las células inmunes activas y bloquear la diferenciación de las células, que se caracteriza por ser inespecífica y una. El agente inmunosupresor amplio ALG no tiene ningún efecto inhibidor sobre la médula ósea. Los principales efectos secundarios son trastornos metabólicos, hiperglucemia, hiperlipidemia e hipertensión. La tendencia general actual es reducir su dosis o suspender su uso tanto como sea posible, pero todavía hay debate al respecto en la comunidad de trasplantes;
Segunda generación: ciclosporina (ciclosporina, ciclosporina A, representada por Sandimin , Cyspin, Ciclosporina A, Ciclosporina (Cy-A, Cs-A), Neoral y Tacrolimus, son inhibidores de la síntesis de citoquinas. Sus principales funciones son: Bloquea el enlace efector de la interleucina-2 (IL-2) en las células inmunes activas. interfiere con la activación celular. CsA y FK506 son principalmente linfocitos y son relativamente específicos. Han sido aprobados por la FDA para uso clínico, y los otros medicamentos aún están en etapa de ensayo clínico, su principal efecto secundario es la nefrotoxicidad; /p>
La tercera generación: utilizando anticuerpos monoclonales rapamicina (anticuerpo monoclonal anti-linfocitos T), micofenolato de mofetilo, MMF), que actúa principalmente sobre la presentación de antígenos y las interacciones intermoleculares, y tiene un efecto sinérgico con los preparados de segunda generación;
Cuarta generación; anticuerpos monoclonales anti-receptor de IL-2, FTYZO. La función principal es cambiar las citocinas, como inhibir la TH1 y potenciar la TH2.
Según su aplicación clínica, los inmunosupresores. se clasifican como: (1) Medicación preventiva: CsA, FK506, MMF, Aza, Prednisona (2) Tratamiento/reversión del rechazo agudo (medicación de rescate): MP (metilprednisolona), ALG o ATG, Murononab-CD3 o CD4. MMF, FK506, etc.
(3) Medicación inductiva (pacientes con función renal retrasada por necrosis tubular aguda, pacientes de alto riesgo, trasplante secundario, nefrotoxicidad por ciclosporina): ATG o ALG, OKT3 u OKT4, Simulect o Zenapax, etc. [Editar este párrafo] Inmunosupresor principal 1. Ciclosporina
A finales de los años 1970, Borel de Suiza descubrió un anillo que contenía sólo 11 aminoácidos extraídos del producto de fermentación del moho. El péptido, llamado ciclosporina (CsA), Puede inhibir eficaz y específicamente la reacción y proliferación de los linfocitos. Tiene un buen efecto inhibidor selectivo sobre las células T, especialmente las células TH, pero tiene un efecto inhibidor relativamente débil sobre otras células inmunes. Por lo tanto, ha logrado buenos resultados en el rechazo de trasplantes de órganos. un inmunosupresor con alto valor clínico. Después de 10 años de investigación de aplicaciones de ensayos clínicos, se ha confirmado que su efecto anti-rechazo es más fuerte que el de otros fármacos y tiene muchos menos efectos secundarios. Por lo tanto, se aprobó su registro oficial y su aplicación en el mercado a finales de los años 1980. La aplicación clínica de la CsA en los últimos 20 años ha mostrado resultados milagrosos. Además del trasplante de intestino delgado, la tasa de supervivencia a un año de pacientes/injertos en trasplante de hígado, riñón, corazón/pulmón y páncreas ha alcanzado el 70%. 85%. Antes de esto, sólo 30-50%. La incidencia de síntomas neurotóxicos relacionados con la CsA es aproximadamente del 10 al 28%, lo que es un factor importante que afecta el pronóstico del paciente. Los casos leves son más comunes con dolores de cabeza, temblores de extremidades y alteraciones sensoriales, mientras que los casos moderados cursan principalmente con discapacidad visual. La incidencia de manifestaciones graves de neurotoxicidad relacionada con la CsA es extremadamente baja.
2. Tacrolimus (FK506)
Tacrolimus (FK506) es un antibiótico macrólido extraído de hongos del suelo. Tiene fuertes propiedades inmunosupresoras y su potencia farmacológica es de 10 a 100 veces mayor que la del tacrolimus (FK506). ciclosporina A. Es mejor que la ciclosporina para prevenir reacciones de rechazo en varios trasplantes de órganos.
En 1984, la compañía Fujisawa de Japón aisló Streptomyces Tsukuba en el área de Tsukuba en Osaka, Japón, y utilizó la fermentación, purificación y aislamiento de los componentes de Tacrolimus. En 1989, el Centro de Trasplante de Órganos Starzl de la Universidad de Pittsburgh sometió por primera vez a Plexifur a ensayos clínicos. En 1993, se lanzó en Japón como Prograf. Se utilizó oficialmente en muchos países después de ser aprobado por la FDA en 1995. En la actualidad, Proclofu se ha utilizado ampliamente en el trasplante de hígado, páncreas, riñón, corazón, pulmón y otros órganos sólidos. Según un informe de la Universidad de Pittsburgh en Estados Unidos, FK506 tiene una tasa de éxito del 87% en pacientes con trasplante de hígado y una tasa de éxito del 74% en pacientes con trasplante de riñón cuando la ciclosporina es ineficaz como terapia de rescate. Desde su lanzamiento en China en 1999, el número de pacientes trasplantados que han utilizado este producto hasta ahora ha superado los 5.000. Básicamente, todos los centros y unidades de trasplantes utilizan productos Proximax. En 2002, el consumo hospitalario nacional de este producto fue de 340 millones de yuanes, lo que representa el 5,44% del total de inmunosupresores; en 2003, fue de 540 millones de yuanes, lo que representa el 8,17% de todo el inmunosupresor. Esta variedad ocupa el puesto 70 en la lista de medicamentos más vendidos en el país y el 4º entre los inmunosupresores. Sin embargo, debido a su elevado precio, la mayoría de los pacientes no pueden permitírselo, lo que limita su aplicación. Vale la pena señalar que entre este tipo de productos, Cinochansu es producido exclusivamente por Anhui Jinchan Pharmaceutical. Es una preparación pura de la medicina tradicional china para el tratamiento de la hepatitis B y antitumorales. Actualmente se utiliza ampliamente en los principales hospitales de Beijing, Shanghai, Guangzhou y otros lugares.
El número de pacientes trasplantados que utilizan Preclosumab en todo el mundo ha aumentado rápidamente año tras año, aproximadamente 22.000 en marzo de 1997, > 50.000 en diciembre de 1998, > 68.000 en diciembre de 2000 > 93.000, diciembre de 2001 > 120.000. En 2002, en muchos países como Estados Unidos y Europa, más del 90% de los pacientes con trasplante de hígado tomaban Proximax, más del 60% de los pacientes con trasplante de riñón tomaban Proximax y más del 90% de los pacientes con trasplante combinado de páncreas y riñón tomaban Proximax. estaban tomando Proximax. A finales del año pasado, más de 150.000 pacientes trasplantados en todo el mundo utilizaban productos Proclox.
FK506 sólo se ha utilizado en la práctica clínica durante un corto período de más de diez años. Por tanto, algunos aspectos (farmacología y toxicología) no están completamente estudiados.
Los principales efectos secundarios de FK506 son nefrotoxicidad, neurotoxicidad y efectos sobre las funciones del sistema circulatorio, sistema digestivo, sistema respiratorio y sistema cardiovascular. El tacrolimus puede inducir diabetes (la probabilidad es de alrededor del 10% al 30%) y, en casos graves, puede causar cetoacidosis. La incidencia de hipertensión relacionada con FK506 es significativamente menor que la de CsA. Rapamicina En comparación con FK506 y CsA, la rapamicina es un nuevo inmunosupresor que no interactúa con la calmodulina y se cree que no tiene ningún efecto sobre la presión arterial.
Los inmunosupresores macrólidos (incluidos FK506 y rapamicina, etc.) no solo pueden tomarse internamente, sino que también pueden usarse externamente, principalmente para algunas enfermedades de la piel como dermatitis atópica, psoriasis, flatulencias, etc. La dermatitis de contacto y las zonas calvas tienen ciertos efectos. Además, un informe publicado en la revista Arthritis Rheum 2003;48:3328-3337 en diciembre afirmó que el inmunosupresor tacrolimus se usó solo para tratar la artritis reumatoide activa en una dosis de 2 o 3 mg/día. ser seguro y eficaz, pero las mejoras generalmente son mayores con dosis más altas.
3. Rapamicina (rapamicina, sirolimus, Rapamicina, Rapamune, RAPA, RPM, Sirolimus)
La rapamicina fue el primer fármaco aprobado por Ayerst en Canadá en 1975. El laboratorio Vezina y otros aislaron un Medicamento inmunosupresor antibiótico macrólido lipófilo trieno producido por Streptomyces hygroscopicus a partir de muestras de suelo de la isla Easler en el Pacífico. Es una especie de respuesta al rechazo de trasplantes de órganos sólidos. La rapamicina es estructuralmente similar al tacrolimus pero tiene un mecanismo de acción diferente. La interacción entre rapamicina y tacrolimus no se ha estudiado bien.
En 1989, Morris et al. lo utilizaron por primera vez para combatir el rechazo de injertos y descubrieron que su eficaz efecto antiproliferativo sobre las células mononucleares de sangre periférica era de 50 a 500 veces más fuerte que el de la ciclosporina (C17A), y su nefrotoxicidad fue mayor que la de la ciclosporina (C17A). Tanto la ciclosporina como la tacrorosina fueron bajas. Se utilizó clínicamente en 1999. A juzgar por la aplicación clínica actual, RAPA tiene un buen efecto anti-rechazo y tiene buena sinergia con inmunosupresores como la ciclosporina A (CsA) y FK506. Es un fármaco con buena eficacia, baja toxicidad y sin nuevos inmunosupresores.
La CsA y el FK506 están relacionados con la disfunción renal inducida por fármacos, especialmente en el proceso de recuperación retardada de la función renal trasplantada, los fármacos nefrotóxicos deben evitarse en la medida de lo posible en el tratamiento. Hasta el momento, no se ha encontrado que RAPA tenga nefrotoxicidad evidente.
RAPA tiene un buen efecto sinérgico cuando se combina con CsA, FK506, MMF, etc. Sus beneficios incluyen ① reducir la dosis de varios inmunosupresores en el plan de tratamiento, ② reducir los efectos secundarios de los inmunosupresores, ③Mejorar el efecto inmunosupresor efecto.
RAPA tiene efectos secundarios similares a FK506. En una gran cantidad de ensayos clínicos, se encontró que sus efectos secundarios dependen de la dosis y son reversibles. No se ha encontrado toxicidad renal obvia ni hiperplasia gingival en dosis terapéuticas de RAPA. Los principales efectos tóxicos y secundarios incluyen: dolor de cabeza, náuseas, mareos, sangrado de nariz y dolor en las articulaciones.
SDZ RAD es un derivado de la rapamicina. SDZ RAD tiene una cadena de hidroxietilo en la posición 40, que puede mejorar la polaridad de la molécula, mejorando así la biodisponibilidad oral. SDZ RAD se puede administrar simultáneamente con CsA porque su vida media es más corta que la de sirolimus, un ensayo de fase III que lo compara. un régimen estándar que consiste en CsA, hormonas y Cellucide ha logrado algunos avances.
4. Micofenolato de mofetilo (MMF, RS-61443)
El micofenolato de mofetilo es un ácido micofenólico semisintético antimetabolito producido por hongos del género Penicilina, fue sintetizado por Nelson. de Syntex Company en Estados Unidos, y su nombre comercial es Cellcept. El ingrediente activo de este medicamento es el ácido micofenólico (MPA). El micofenolato de mofetilo es el éster 2-etílico del ácido micofenólico y tiene un fuerte efecto inmunosupresor.
5. Mizoribina (mizoribina, MZ, bredinin, bredinin)
La mizoribina es un imidazol obtenido por Asahi Kasei de Japón a partir del filtrado del cultivo del antibiótico Eupenicil-liumbrefeldianum.
Como inmunosupresor, se utiliza en el trasplante clínico de riñón en Japón desde diciembre de 1991. Muchos centros clínicos de trasplantes en Japón han adoptado la mizoribina como fármaco inmunosupresor de rutina después del trasplante de riñón. En los últimos años nuestro país también lo ha utilizado clínicamente como fármaco antirrechazo en trasplantes de riñón. En comparación con medicamentos similares como azatioprina, la mizoribina tiene menos hepatotoxicidad y supresión de la médula ósea. Sus principales reacciones adversas son reacciones gastrointestinales, trastornos del sistema sanguíneo y síntomas alérgicos y, ocasionalmente, supresión de la función de la médula ósea e insuficiencia renal aguda.
6. Ciclofosfamida: La ciclofosfamida también se conoce como "Canodesan; Cancerstar; Andosine; Ciclofosfamida". Dado que no tiene ningún efecto antes de ser activada, se diferencia de la mostaza nitrogenada. irritación, y no causa necrosis local ni flebitis. Las reacciones gastrointestinales son más leves que las de la mostaza nitrogenada y se manifiestan como pérdida de apetito y náuseas. Las inyecciones en grandes dosis también pueden provocar vómitos, pero no son graves. La caída del cabello es más común, generalmente ocurre de 3 a 4 semanas después de tomar el medicamento y puede regenerarse después de suspender el medicamento. Mielosupresión: La disminución de glóbulos blancos es mucho más evidente que la disminución de plaquetas. Aunque la supresión de la médula ósea causada por este producto es común, generalmente es más fácil de recuperar. Cistitis tóxica: una reacción tóxica única que se puede observar cuando se inyectan grandes dosis. Principalmente por la concentración de su hidrolizado en la vejiga, provocando síntomas de irritación vesical, oliguria, hematuria, proteinuria, etc. El daño a la función hepática es más común y debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática existente. Algunos pacientes aún pueden experimentar reacciones adversas como mareos, inquietud y alucinaciones visuales. El uso prolongado puede provocar atrofia testicular, deficiencia de esperma en los hombres, amenorrea, fibrosis ovárica, teratogénesis en las mujeres, etc. No recomendado para mujeres embarazadas. Ocasionalmente pueden producirse úlceras gástricas y sangrado.