Lamivudina se utiliza como fármaco antiviral para el tratamiento de enfermedades hepatobiliares causadas por la infección por el virus de la hepatitis B.
El nombre en inglés de Lamivudina es Lamivudina, y su nombre químico es 2'3'-didesoxi-3'-tiocitidina (2'-3'deoxi-3'-tiocitidina), también conocida como 3- TC. Después de su lanzamiento en China, el nombre del producto es Heputin. Los ensayos clínicos controlados aleatorios realizados en el país y en el extranjero han demostrado que la administración oral de 100 mg por día puede inhibir significativamente los niveles de ADN del VHB y que la tasa de seroconversión del HBeAg aumenta con el tiempo de tratamiento. Las tasas de conversión son 22, 29, 40, 47 y 50 respectivamente. Los ensayos clínicos controlados aleatorios han demostrado que este fármaco puede reducir la incidencia de descompensación hepática y CHC (carcinoma hepatocelular).
Para los pacientes con trasplante de hígado con hepatitis B, se debe usar lamivudina antes del trasplante, después del trasplante, la lamivudina combinada con HBIG puede reducir significativamente la reinfección por VHB después del trasplante de hígado y reducir la dosis de HBIG. El virus de la hepatitis B es difícil de erradicar por completo. Tanto el interferón como los análogos de nucleótidos sólo pueden inhibir la replicación del virus de la hepatitis B. Después de un tratamiento a corto plazo (≤1 año), el nivel de ADN del VHB del paciente se recuperará significativamente, lo que demuestra que el tratamiento de la hepatitis B requiere un "tratamiento a largo plazo". Sólo para una tranquilidad a largo plazo; mientras se logra un tratamiento a largo plazo, no se puede ignorar la medicación estandarizada. e incluso resistencia a los medicamentos, lo que conduce a la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, durante el tratamiento se debe utilizar medicación estandarizada y a largo plazo.
Eficacia
La eficacia del tratamiento antiviral depende de si puede reducir la aparición de cirrosis y cáncer de hígado. Cuatro fármacos antivirales orales son eficaces para inhibir la replicación del virus de la hepatitis B y convertir el E-. antígeno negativo. Todos los resultados son buenos, pero sólo lamivudina tiene más de 10 años de datos clínicos sobre el retraso de la progresión de la enfermedad y la reducción de la aparición de cirrosis hepática y cáncer de hígado. Las investigaciones muestran que el tratamiento antiviral con lamivudina durante 3 años puede reducir la incidencia de cirrosis hepática en un 55% y la incidencia de cáncer de hígado en un 51%. Los datos de seguimiento de 10 años de lamivudina confirman que el 75% de los pacientes con fibrosis hepática han alcanzado la fibrosis hepática; La mejoría de la fibrosis hepática se revirtió completamente en el 18,8% de estos pacientes. Se puede observar que sólo los fármacos con buenos efectos terapéuticos a largo plazo pueden beneficiar en mayor medida a los pacientes. Los pacientes deben prestar más atención al efecto del tratamiento a largo plazo al elegir medicamentos antivirales.
Efectos secundarios
Los pacientes con hepatitis B que utilizan análogos de nucleósidos (ácidos) deben recibir un tratamiento a largo plazo, incluso de por vida. Las reacciones adversas provocadas por este tipo de fármacos también han recibido amplia atención. El riesgo de tumores sólidos en experimentos con animales ha preocupado a médicos y pacientes. El foco de atención son los informes bibliográficos sobre reacciones adversas causadas por el uso de análogos de nucleósidos (ácidos), como miopatía, nefrotoxicidad, neuropatía periférica, acidosis láctica, etc. Una vez que ocurren estos efectos secundarios causados por las drogas y no se toman las medidas oportunas, es probable que pongan en peligro la vida. Por lo tanto, conceder gran importancia a la seguridad de los fármacos antivirales orales y detectar periódicamente la CK y otros indicadores desempeña un papel positivo en el cumplimiento del tratamiento a largo plazo. Comparando cuatro medicamentos antivirales orales, la lamivudina ha estado en el mercado durante diez años. Es el primer medicamento antiviral oral para el tratamiento de la hepatitis B crónica. Es aplicable a una amplia gama de personas y tiene buena seguridad.
Notas
⒈Durante el período de tratamiento, un especialista en hepatitis con experiencia debe comprobar periódicamente el estado clínico y los indicadores virológicos del paciente.
2. Después de que un pequeño número de pacientes dejen de usar lamivudina, su condición de hepatitis puede empeorar. Por lo tanto, si se suspende este producto, se debe observar de cerca al paciente. Si la hepatitis empeora, se debe considerar la posibilidad de reutilizar este producto para el tratamiento.
⒊Este producto no está recomendado para pacientes con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min.
⒋Este producto generalmente no debe usarse durante el embarazo, a menos que bajo circunstancias especiales, el médico considere que el uso de este producto es beneficioso para las mujeres embarazadas. Las pacientes en los primeros tres meses de embarazo no deben usar este producto. Las mujeres que amamantan no deben usar este producto. A menos que los peligros potenciales de lamivudina para el bebé superen los beneficios para la madre.
⒌No hay datos que demuestren que las mujeres embarazadas que toman este producto puedan inhibir la transmisión maternoinfantil del virus de la hepatitis B. Por lo tanto, los recién nacidos deben seguir siendo vacunados contra la hepatitis B de forma rutinaria.
⒍Este producto no puede evitar que los pacientes infecten a otros con el virus de la hepatitis B a través del contacto sexual o la transmisión sanguínea durante el tratamiento, por lo que aún se deben tomar las medidas de protección adecuadas.
⒎Cuando lamivudina se usa simultáneamente con medicamentos con el mismo mecanismo de excreción (como trimetoprima), la concentración sanguínea de lamivudina puede aumentar en un 40%, lo que no tiene importancia clínica, pero puede causar daño a la función renal de los pacientes. debería prestar atención. Principios farmacéuticos
Lamivudina es un fármaco antiviral nucleósido que tiene un fuerte efecto inhibidor sobre el virus de la hepatitis B (VHB) in vitro y en animales infectados experimentalmente. La lamivudina puede metabolizarse en células infectadas por el VHB y en células normales para generar trifosfato de lamivudina, que es la forma activa de lamivudina y es a la vez un inhibidor y un sustrato de la polimerasa del VHB. Lamivudina tiene poco efecto sobre el contenido de ADN de las células de mamíferos. Lamivudina no tiene toxicidad obvia para la estructura, el contenido de ADN y la función de las mitocondrias. Los resultados de las pruebas de ADN del VHB en suero de la mayoría de los pacientes con hepatitis B muestran que la lamivudina puede inhibir rápidamente la replicación del VHB y su efecto inhibidor dura durante todo el proceso de tratamiento. Al mismo tiempo, las aminotransferasas séricas se reducen a la normalidad y la aplicación prolongada puede mejorar significativamente los cambios inflamatorios de la necrosis hepática y reducir o prevenir la progresión de la fibrosis hepática.
Lamivudina se absorbe bien después de la administración oral. Los adultos toman 0,1 g de lamivudina por vía oral durante aproximadamente 1 hora para alcanzar la concentración plasmática máxima Cmax de 1,1-1,5 μg/ml, y la biodisponibilidad es de 80-85. Tomar lamivudina con alimentos puede retrasar el Tmax entre 0,25 y 2,5 horas y disminuir la Cmax entre 10 y 40, pero la biodisponibilidad permanece sin cambios. Los resultados de los estudios de administración intravenosa muestran que el volumen de distribución promedio de lamivudina es de 1,3 l/kg y la tasa de eliminación sistémica promedio es de 0,3 l/h/kg. Lamivudina se elimina principalmente (gt; 70) por los riñones a través del catión orgánico. sistema de transporte La vida media de eliminación es de 5-7 horas. La farmacocinética de lamivudina es lineal dentro del rango de dosis terapéuticas y la unión a las proteínas plasmáticas es baja. Los estudios in vitro muestran que la tasa de unión a la albúmina sérica es lt; Lamivudina atraviesa la barrera hematoencefálica y entra al líquido cefalorraquídeo. Lamivudina se excreta principalmente a través de los riñones como el fármaco original. La excreción renal representa aproximadamente el 70% de la eliminación total y sólo el 5-10% se metaboliza en derivados trans-óxido de azufre. La insuficiencia renal en pacientes afectará la excreción de lamivudina. No se recomienda utilizar este producto en pacientes con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min. El daño hepático no afecta el metabolismo del fármaco de lamivudina. En pacientes de edad avanzada cuya función de excreción renal disminuye debido a la edad, no hay cambios significativos en el metabolismo de lamivudina. Sólo cuando el aclaramiento de creatinina es de 30 ml/min.
Personas aplicables
Adecuadas para el tratamiento de la hepatitis B crónica, según el plan nacional de prevención y control de la hepatitis viral, diagnosticadas con hepatitis B crónica, independientemente del sexo, de 16 años o más; y Cumplir con los siguientes estándares:
1. HBeAg positivo, ADN del VHB positivo (ADN del VHB positivo se refiere a hibridación por puntos, no positivo a la PCR. Aquellos que tengan las condiciones pueden realizar una determinación cuantitativa del ADN del VHB. Aquellos que no las tengan). Si tiene las condiciones para detectar el lugar del ADN del VHB, puede prevalecer HBeAg positivo).
2. Aquellos que son HBeAg negativo, anti-HBe positivo y ADN del VHB positivo también son aptos para el tratamiento si tienen mutaciones en la región pre-C.
3. La ALT es más alta de lo normal y la bilirrubina es inferior a 50 μmol/L (3,0 mg/dL).
Uso y Posología
Administrado por vía oral, 0,1 g cada vez para adultos, una vez al día. La dosis óptima para niños con hepatitis B crónica es de 3 mg/kg una vez al día. Después de los 12 años, se requiere la dosis de adulto de 100 mg una vez al día.
Curso de tratamiento, la nueva versión de 2011 de las "Directrices" establece que el curso total de tratamiento para la hepatitis B debe ser de al menos 2 años. Además, incluso si se alcanza la indicación de interrupción del medicamento, cuanto más largo sea el tratamiento de consolidación, menor será la tasa de recurrencia del paciente, lo cual es completamente consistente con la nueva versión de 2010 de las Directrices de tratamiento y prevención de la hepatitis B de China sobre el tiempo de tratamiento para los pacientes. con hepatitis B crónica.
Una encuesta sobre el tiempo de medicación y la tasa de recaída de pacientes previamente tratados mostró que si el tiempo de tratamiento de consolidación es inferior a 1 año, la tasa de recurrencia del paciente puede alcanzar 61,9. Por el contrario, si el tiempo de tratamiento de consolidación excede 1 año, la recurrencia del paciente. la tasa es sólo 8,7.
Tomar tiempo
Lamivudina se puede tomar durante un tiempo prolongado. Lamivudina es el fármaco antiviral que más tiempo lleva en el mercado y con mayor experiencia clínica. El tratamiento estandarizado a largo plazo puede reducir y retrasar eficazmente la progresión de la enfermedad. Las "Directrices" establecen que el objetivo final del tratamiento de la hepatitis B es "reducir el desarrollo de cirrosis y cáncer de hígado". El histórico estudio 4006 de 3 años de duración en el campo del tratamiento de la hepatitis B encontró que después de 32 meses de tratamiento con fármacos nucleósidos (lamivudina), la progresión de la enfermedad se puede reducir en un 55% y la incidencia de cáncer de hígado se puede reducir en un 51%. Los resultados de seguimiento de 10 años de lamivudina incluso encontraron que el tratamiento con medicamentos antivirales orales a largo plazo no sólo puede mejorar significativamente la fibrosis hepática, sino incluso revertir la cirrosis temprana en algunos pacientes.
Efectos secundarios del uso a largo plazo
1. Después de tomar lamivudina, 10 pacientes tuvieron un aumento transitorio de amilasa y lipasa.
2. Después de un uso prolongado, generalmente en pacientes que han sido tratados durante más de 6 meses, pueden ocurrir mutaciones en la ADN polimerasa del virus VHB (comúnmente conocidas como mutaciones YMDD). Sin embargo, los estudios también creen que la aplicación continuada de lamivudina en este caso todavía tiene eficacia clínica.
3. Lamivudina fue bien tolerada en todas las poblaciones de pacientes estudiadas. En los ensayos clínicos de fase II y fase III, no hubo aumento en la incidencia de reacciones adversas relacionadas debido al aumento de la dosis total y la extensión del curso de tratamiento. Lectura recomendada Entecavir.
4. El tratamiento a largo plazo con lamivudina puede retrasar significativamente la progresión de la enfermedad en pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo (Plt; 0,005) y reducir la aparición de cirrosis hepática y cáncer de hígado. Algunos estudiosos han estudiado y observado la eficacia a largo plazo de lamivudina en el tratamiento de pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo durante 5 años. Los resultados del estudio muestran que lamivudina puede inhibir continuamente la replicación viral y mantener la normalización de ALT. La tasa de seroconversión de HBeAg aumenta con la extensión del tiempo de tratamiento. La proporción de pacientes con seroconversión sostenida de HBeAg es de 80.
5. Aunque la lamivudina es eficaz en el tratamiento de la hepatitis B, se puede producir una mutación del virus de la hepatitis B en personas que han sido tratadas con lamivudina durante más de 6 meses. Después de 1 año de tratamiento, la tasa de incidencia de mutaciones del virus de la hepatitis B es de 10 a 20 y, con la extensión del tiempo de tratamiento, la tasa de incidencia de mutaciones aumenta.
Efectos adversos del uso prolongado
Lamivudina es un fármaco antiviral nucleósido adecuado principalmente para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis B crónica. Puede inhibir eficazmente la replicación del virus y Promover la reparación y regeneración de las células hepáticas dañadas. Este medicamento tiene cierto efecto terapéutico, pero no es adecuado para un uso prolongado, principalmente porque:
Por lo general, la lamivudina debe tomarse durante un período prolongado y el tratamiento es largo, pero muchos Los pacientes reaccionan a este medicamento después de tomarlo durante mucho tiempo. Habrá muchos problemas adversos durante el proceso, como provocar que los pacientes presenten algunos síntomas adversos, como mareos, dolor de cabeza, fatiga, náuseas, vómitos, indigestión, etc. De hecho, estos síntomas adversos no son lo que más preocupa a los pacientes, porque además, el uso prolongado de este medicamento provocará resistencia al medicamento y es difícil suspenderlo, porque una vez que se suspende incorrectamente, es probable que la afección se recupere nuevamente, lo que afectará gravemente el efecto del tratamiento temprano, por lo que muchos pacientes piensan que este medicamento no es adecuado para tomarlo durante mucho tiempo.
Criterios para la interrupción del tratamiento
Después de un tratamiento prolongado con lamivudina, el gen de la polimerasa del VHB puede mutar en múltiples sitios, lo que lleva a la aparición de resistencia al fármaco. Tras la interrupción repentina del tratamiento, aparecen cepas mutantes. del virus pueden desarrollarse y las cepas salvajes restantes pueden volver a activarse y acelerar la replicación, por lo que algunos pacientes experimentarán un fenómeno de "rebote" después de suspender el medicamento, con el ADN-VHB y el HBeAg volviendo a ser positivos, las transaminasas aumentando y los pacientes individuales. Incluso experimentar ictericia e insuficiencia hepática. La compensación agravará la afección, por lo que quienes toman lamivudina no deben dejar de tomar el medicamento repentinamente.
De hecho, es muy particular dejar de tomar lamivudina y no se puede dejar de tomar a voluntad. Los expertos entienden la interrupción de lamivudina de la siguiente manera: 1. El ciclo de medicación de lamivudina es largo, al menos 18 meses.
⒉Después de que un paciente con hepatitis B crónica tomó lamivudina durante 1 año, el HBeAg se volvió negativo, la función hepática se volvió normal y los síntomas desaparecieron. Aún necesita continuar tomando lamivudina durante 1 año. medio año, si no hay cambios, simplemente considere suspender el medicamento.
⒊Los pacientes con hepatitis B crónica tienen HBeAg negativo antes del tratamiento, pero el ADN del VHB es positivo, por lo que deben tomar lamivudina durante 2 años y se puede considerar la interrupción del medicamento después de que el ADN del VHB se vuelva negativo.
⒋Mientras los pacientes con hepatitis B crónica están tomando tratamiento con lamivudina, si la aminotransferasa (ALT) aumenta significativamente, alcanzando más de 500 unidades, o incluso se encuentra ictericia, no se debe suspender fácilmente el medicamento en este momento. y otros antibióticos deben combinarse con medicamentos virales (consulte a un médico en línea), combinados con dosis altas de timosina y medicamentos hepatoprotectores, no se considerará el tratamiento sintomático y la interrupción del medicamento hasta que la afección se haya estabilizado durante medio año.
⒌Después de tomar lamivudina durante 6 meses, la aminotransferasa (ALT) aumentó en 500 unidades y el nivel de ADN del VHB fue más alto que antes del tratamiento y continuó sin disminuir. Puede considerar suspender el medicamento o cambiarlo. a otro medicamento. Tratamiento con otros medicamentos contra el VHB (como Boltali).
⒍Si se encuentra la mutación YMDD del virus de la hepatitis B durante el tratamiento y la aminotransferasa (ALT) está ligeramente elevada, el paciente aún puede beneficiarse de la observación mientras continúa tomando el medicamento. No hay necesidad de apresurarse. para suspender la medicación.
La posibilidad de que se produzca una recaída después de suspender lamivudina depende del estado del virus en el organismo después del tratamiento.
⒈El virus de la hepatitis B no se elimina por completo y puede recaer tras la retirada del fármaco. Para prevenir la recurrencia después de la abstinencia del medicamento, se cree que extender el curso del tratamiento puede reducir la recurrencia, por lo que el curso del tratamiento debe ser de 1 a 2 años o más. Si se produce una recurrencia, el tratamiento con lamivudina suele seguir siendo eficaz. En general, se acepta que el medicamento debe suspenderse después de que el suero del antígeno e/anticuerpo e se haya vuelto negativo durante 3 a 6 meses. El medicamento solo se puede suspender después de un nuevo examen y el suero se ha vuelto negativo. no ser inferior a 1 año.
⒉Si el virus de la hepatitis B muta, desarrollará resistencia a los medicamentos. La manifestación de la mutación es que el ADN del virus de la hepatitis B cambia de negativo a positivo nuevamente y la ALT sérica aumenta nuevamente. Esta mutación ocurre tan pronto como medio año después de tomar el medicamento, o tan tarde como varios años después. Se ha informado que la tasa de incidencia de resistencia a los medicamentos dentro de un año de uso de drogas es de 10 a 25. A medida que aumenta el tiempo de uso de drogas, también aumenta el número de pacientes resistentes a los medicamentos. Si toma lamivudina durante más de 6 meses, la ALT aumenta, el ADN del virus de la hepatitis B es positivo o el título aumenta, debe considerar la posibilidad de una mutación del virus de la hepatitis B. Sin embargo, si la ALT es más de 5 veces superior al valor normal y la función hepática empeora, se debe suspender lamivudina, y también se deben buscar otras causas que puedan agravar la enfermedad hepática, como alcoholismo, abuso de drogas, consumo de otras drogas, etc. ., y tenga cuidado con otras infecciones por el virus de la hepatitis o complicaciones como el carcinoma hepatocelular. Si efectivamente es causada por una mutación del virus de la hepatitis B, se pueden usar otros medicamentos antivirales (como el famciclovir) y se puede reforzar el tratamiento protector del hígado.
Si ocurre una recurrencia, el método de tratamiento es:
⑴Introducir las características y precauciones del medicamento en detalle antes de tomarlo y aplicar lamivudina bajo la premisa de que el paciente promete cumplirlo. por instrucciones del médico.
⑵Revise la función hepática y los indicadores de replicación del virus regularmente durante la medicación. La función hepática debe volver a controlarse 15 días después de comenzar la medicación. Una vez que la función hepática se normalice, vuelva a controlarla una vez cada 2 a 4 meses. El ADN-VHB se debe comprobar una vez cada 1 o 2 meses. Después de que el ADN-VHB se vuelva negativo, se puede volver a comprobar una vez cada 3 meses. Revisar HBeAg 4 meses después de tomar el medicamento. En términos generales, después de que el ADN del VHB y el HBeAg sean negativos, se debe consolidar durante 3 meses antes de que se pueda suspender la cita.
(3) Una vez que la afección mejore, siempre se debe instar a los pacientes a que tomen sus medicamentos a tiempo y se debe eliminar la confusión entre los llamados "medicamentos nuevos" y "medicamentos especiales" que escuchan los pacientes. de manera oportuna para evitar que los pacientes dejen de tomar lamivudina y cambien a otros medicamentos, lo que provocará una recaída de la enfermedad.
⑷ Al final del tratamiento, se debe utilizar interferón y otros fármacos para un tratamiento secuencial, o un tratamiento combinado con matrine y otros fármacos antivirales. También se pueden usar otros medicamentos antivirales junto con lamivudina o combinarlos con la medicina tradicional china para diferenciar y tratar el síndrome, lo que ayudará a prevenir o reducir la recurrencia.
⑸ Un pequeño número de pacientes han mutado el VHB después del uso prolongado de lamivudina, por lo que pueden considerar cambiar a sticasumab o adefovir. Se informa que ambos todavía tienen buena eficacia contra las mutaciones resistentes a los medicamentos. efecto de los virus.