Cuando Boccherini regresó a Lucca, ya era músico profesional y se unió a la orquesta local del centro de la ciudad como violonchelista. Al mismo tiempo, también presentó su música a la nación a través de un concierto especial: colaboró con el violinista Philippe Manfredi, y todo el concierto fue una sonata que él mismo compuso. El gran éxito del concierto les llevó a decidir viajar a Francia. Su popularidad aumentó más rápido de lo que esperaban, incluso cuando llegaron a París en 1768.
Dada su popularidad, el embajador de España en París decidió invitarlos a actuar en Madrid. Sin embargo, el viaje no fue todo el éxito, ni la mitad de bueno de lo que esperaban, y los miembros de la familia real que habían dicho que estarían allí no asistieron. Afortunadamente, el rey de Prusia en ese momento apreció mucho las habilidades de composición e interpretación de Boccherini y lo contrató como compositor de la corte con un trato generoso. En los años siguientes, Boccherini disfrutó de una vida cómoda y respetable en este puesto. Sin embargo, cuando el rey murió, todo cambió. Boccherini tuvo que buscar un nuevo trabajo y decidió regresar a España.
Boccherini fue el primero en utilizar la posición del pulgar y la técnica de la doble parada en el violonchelo. Tuvo una profunda influencia en el violonchelo en la segunda mitad del siglo XVIII y escribió el sensacional cuarteto de cuerda antes que J. Haydn.
Es una lástima que no permaneció mucho tiempo en Italia, de lo contrario su contribución al violonchelo italiano sería la misma que la influencia de Corelli y Tartini en el violín.
En 1769, Luizzi Boccherini se trasladó a Madrid y se convirtió en el músico de la corte del príncipe español. Sus obras heredan la tradición de la música instrumental italiana, con melodías elegantes y dinámicas variadas. La música para violonchelo aprovecha plenamente las características de este instrumento. Sus obras principales incluyen veintinueve sinfonías, once conciertos para violonchelo y noventa y un cuartetos de cuerda. La obra representativa "Minueto en la mayor" sigue siendo una pieza que aparece a menudo en conciertos.
Boccherini y su familia viven una vida humilde en un lugar secreto de Madrid. La única manera de escapar temporalmente de la pobreza y la oscuridad era haciendo música. Tenía pocos amigos y la mala salud le obligó a dejar de tocar el violonchelo por completo y desaparecer de la vista del público. Lucien Bonaparte era el embajador de Francia en Madrid y admirador de Boccherini. Encargó algunas obras de música de cámara a Boccherini, lo que alivió la situación financiera de Boccherini durante un tiempo. Pero este tiempo es corto. En los últimos años de vida de Boccherini, su salud era muy mala, y tuvo que seguir creando para llegar a fin de mes y aliviar sus dolores, incluidas algunas obras para guitarra que compuso a petición de algunos empresarios adinerados. La muerte de sus dos hijos llevó la miserable vida de Boccarini al extremo. El 28 de mayo de 1805 Bocchini murió en Madrid, y nadie prestó atención a su partida.