El fenómeno de la seguridad de los herbicidas se descubrió por primera vez en 1947, cuando Hoffman descubrió accidentalmente que los tomates tratados con 2,4-D no producirían pesticidas cuando se exponían a la niebla líquida del herbicida 2,4-D. Dañino. Otros estudios han demostrado que el tratamiento foliar con 2,4-D puede proteger el trigo de la fitotoxicidad del barban. Sin embargo, es poco probable que se aproveche este mecanismo de resistencia a la naranja porque los tratamientos de semillas con 2,4-D han demostrado ser fitotóxicos para el trigo, mientras que los tratamientos con aspersión foliar han reducido la actividad contra las malezas objetivo. Aunque estas exploraciones iniciales fracasaron, Hoffman creía que estas interacciones tenían importancia potencial, por lo que estableció un procedimiento de detección para detectar si los compuestos tenían actividad protectora y propuso por primera vez el concepto de protector en 1962. Unos años más tarde, propuso el primer protector, el anhídrido naftaleno dicarboxílico (NA), como una forma de proteger el maíz de la fitotoxicidad de los herbicidas carbamatos circulantes, que era lo suficientemente eficaz para su comercialización. En 1972, Gulf Company introdujo este medicamento y entró en el mercado con el nombre comercial "Protect". Inicialmente, la NA se desarrolló como un protector del tratamiento de semillas para reducir la fitotoxicidad del EPTC en el maíz, pero ahora se sabe que la NA también puede reducir eficazmente la fitotoxicidad de muchos herbicidas diferentes en una variedad de cultivos. En los años siguientes, la comercialización de algunos protectores continuó desarrollándose. El más exitoso fue el protector de amina dicloroacetato R-25788 (diclormido) propuesto por Pallos et al. desarrollado por la Stauffer Company original en 1973, que puede proteger el maíz de la fitotoxicidad por tiocarbamato o EPTC. CGA-43089 desarrollado por Ciba-Geigy permite utilizar metolaclor para desherbar campos de sorgo. Dado que el herbicida de amina ácida pretilaclor es perjudicial para el arroz, Ciba-Geigy desarrolló el protector CGA-123407. Los dos se mezclaron en una preparación y se utilizaron con éxito en la siembra directa de campos de arroz.
El éxito de la NA y el diclormido ha llevado a muchas empresas químicas a realizar investigaciones exploratorias con el objetivo de descubrir protectores que tengan un efecto protector en sus productos patentados. El objetivo de estos estudios era detectar compuestos de plomo utilizando métodos de detección clásicos en combinación con herbicidas para malezas importantes en los cultivos. Este enfoque de investigación llevó al descubrimiento de Ciba-Geigy de protectores de éter de oxima: ciometrinil, oxabetrinil y fluxofenina, y al descubrimiento de Monsanto de ésteres de ácido tiazolcarboxílico 2, 4-ona como el flurazol.