La Federación Interestelar se estableció en San Francisco el 11 de octubre del año 2161 d.C. Si bien la Confederación estaba a favor de la paz, sus vecinos tenían opiniones diferentes. Los vecinos de la Federación incluyen los imperios guerreros klingon y romulano. A medida que la federación se expandió gradualmente y absorbió cada vez más grupos étnicos, finalmente comenzó a tener fricciones con estos vecinos. En 2370, el Dominio, la fuerza más poderosa del Cuadrante Gamma, se encontró con la Federación a través de un agujero de gusano cerca de Bayou. Los dos bandos pronto chocaron y estalló la guerra. Después de numerosos encuentros y derrotas, la Alianza Cardassiana se vio obligada a unirse al Dominio. Posteriormente el Dominio invadió el Cuadrante Alfa. Dominio: las fuerzas cardassianas se aliaron más tarde con el aislado pero poderoso Breen. La guerra que siguió terminó siendo la prueba más severa que jamás haya enfrentado la Federación. Para competir con el Dominio, la Federación tuvo que buscar alianzas con los klingon y los romulanos. Aunque la alianza finalmente ganó el Cuadrante Alfa, muchos miembros importantes de la Federación, como Beta, Klidan y Ben Zal, fueron ocupados por las fuerzas del Dominio. Miles de naves espaciales de la Federación fueron destruidas y miles de millones de personas murieron en la guerra. La guerra de finales del siglo XXIV se convirtió en la página más sangrienta de la historia de la Federación. La batalla más devastadora y horrible de la guerra fue el ataque sorpresa de los aliados del Dominio, Breen, a la sede de la Flota Estelar de la Federación en la Tierra en 2375.
Sin embargo, las invasiones del Dominio y los Borg dieron a la Federación la oportunidad de forjar nuevas relaciones con sus antiguos adversarios, particularmente los romulanos. Poco después de la Guerra de la Tierra, las Fuerzas Aliadas, compuestas por la Federación, Klingons y Romulanos, comenzaron a convertir la derrota en victoria. Más adelante en el año, la Batalla de Deep Space Nine marcó el comienzo de una contraofensiva a gran escala: los miembros de Deep Space Nine contactaron con éxito al Profeta, el maestro del Agujero de Gusano del Norte Nueve, y eliminaron los refuerzos del Cuadrante Beta de una sola vez. atrapando a la fuerza principal del Dominio en Kadath Prime. Finalmente, lucharon contra los rebeldes cardassianos y acabaron con los restos del Dominio. Afectado por la situación de guerra y las armas biológicas liberadas por el Área 31 (la agencia de espionaje no oficial de la Federación Interestelar), el líder de Dominion Alliance Changeling acordó ordenar un alto el fuego y la guerra en Dominion Alliance terminó oficialmente. Debido al prematuro rescate de Spock, el ex primer oficial de la nave estelar de la Federación "Enterprise", la estrella principal de Romulan, Romulan, fue destruida por una supernova. Para tomar represalias contra Spock, el comandante Nero de Narada fue succionado accidentalmente a un agujero de gusano a mitad de camino y viajó. A mediados del siglo 23, destruyó la nave espacial de la Federación USS Kevin (Estados Unidos en Star Trek 11: Darkness), el conflicto entre la Federación y los klingon se intensificó y la guerra estuvo a punto de estallar.