Nicolás V (reinó 1447-1455) es reconocido como el fundador de la Biblioteca Vaticana. Bajo su orientación ideológica de "conveniencia para los eruditos", nació la Biblioteca Vaticana en 1451 con una colección de 160 libros. En 1475, Sixto IV (que reinó entre 1471 y 1484) dio vida a la biblioteca, encontró un lugar para almacenar libros, estableció una biblioteca y nombró a Bartolomé Platino como el primer bibliotecario. Durante el apogeo del Renacimiento, las bibliotecas se desarrollaron rápidamente.
En 1481, el número de catálogos manuscritos de platino había llegado a 3.500, y el contenido de la colección en ese momento no estaba restringido por opiniones religiosas.
La reforma se inició en 1517, y el período de contrarreforma duró de 1570 a 1610. Las bibliotecas padecían libros prohibidos y su uso estaba restringido. En 1623, lo mejor de la colección de la fortaleza protestante de Heidelberg pasó a formar parte de la colección de la Biblioteca Vaticana como botín de guerra.
A mediados del siglo XVII, la biblioteca marcó una vez más el comienzo de la búsqueda académica de la libertad, adoptando una gran cantidad de nuevos manuscritos y libros, especialmente comprando varias obras maestras de lejos.
En 1657, fue recogido en la biblioteca privada de Fulvio Orsino, bibliotecario del duque de Urbino; en 1690, la reina Cristina de Suecia entregó su libro a la Biblioteca Papal. También hubo algunos papas que ocuparon a sus familias (como Ottobani (1748), Borghese (1891), Barberini (1902), Gigi (1923), Ross Pigliosi (1929-650).
En 1785, Clemente XIII restringió severamente el uso de manuscritos, lo que despertó críticas del sacerdote español Juan Andrés, quien creía que el Papa había convertido la biblioteca en un cementerio de libros.
En 1883, León XIII (reinó entre 1878 y 1878). 1903) anunció que la biblioteca estaría abierta a investigadores calificados. También estableció el primer departamento de mantenimiento de bibliotecas en Europa y abrió una sala de lectura de referencias. 1927-1939 La Biblioteca del Congreso y la Fundación Carnage ayudaron a la Biblioteca del Vaticano a actualizar su sistema de catalogación. En nombre de la paz internacional, los papas Pío XI (1922-1939) y Juan Pablo II (1978-) realizaron nuevas mejoras.
En 1984, los manuscritos fueron trasladados a un sótano con aire acondicionado. Se instaló nueva tecnología en el nuevo edificio.