La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es una enfermedad en la que la grasa se acumula en el hígado. Afecta aproximadamente al 25% de la población adulta mundial y es la enfermedad hepática crónica más común en el mundo. NAFLD incluye una variedad de enfermedades, desde la esteatosis más simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), desde la cirrosis hasta el carcinoma hepatocelular más grave. A medida que avanza la enfermedad, la acumulación de lípidos hepáticos se acompaña de inflamación excesiva y estrés oxidativo, lo que en última instancia permite la detección de fibrosis (un importante predictor de riesgo clínico) y su uso en la estadificación de la enfermedad de NASH.
Se estima que entre el 60 y el 80% de las personas obesas en Estados Unidos padecen hígado graso. Actualmente, NASH y NAFLD no tienen tratamientos efectivos aprobados por la Administración Federal de Medicamentos de EE. UU. (FDA). Por lo tanto, la biopsia de hígado es el "estándar de oro" actual para el diagnóstico de enfermedades y la única forma de tratar la enfermedad es el trasplante de hígado. Las opciones de diagnóstico y tratamiento son muy limitadas.
"Los estudios con cohortes poblacionales nos permiten comparar características del metabolismo con modelos construidos preclínicos, lo que ayuda a identificar similitudes".
"Puede ser útil para identificar biomarcadores e incluso la patogénesis y las causas de la enfermedad".
La metabolómica identifica y evalúa metabolitos en NAFLD y NASH. Los metabolitos se han utilizado durante todo el desarrollo como 1) una forma de evaluar la salud,
2) a lo largo del siglo XX como herramientas para ayudar a comprender la función de los tejidos,
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3) En el entorno clínico actual, metabolitos como la glucosa y el colesterol pueden proporcionar información oportuna sobre el estado de salud actual de un individuo.
La disfunción metabólica es el núcleo de NASH/NAFLD, y las evaluaciones que incluyen el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol, la respuesta inflamatoria, el estado redox y la función mitocondrial se pueden completar mediante experimentos de detección de metabolitos.
El análisis de miles de metabolitos de una muestra biológica proporciona un enfoque más completo para explorar los mecanismos de la enfermedad. La importancia de este método se refleja claramente en los experimentos con modelos animales establecidos por Gilead utilizando la metabolómica. Éxito con los inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa.
Barreras para estudiar NASH
Una serie de factores de riesgo poco claros y vías multimoleculares complejas están relacionados con el desarrollo y la progresión de NASH. Estos factores de riesgo incluyen factores externos como la dieta, el estilo de vida y los factores ambientales, así como otros como los factores genéticos, los antecedentes familiares y el origen étnico. Las vías moleculares involucradas incluyen trastornos del metabolismo de los lípidos, cambios en el estrés oxidativo, cambios en el metabolismo microbiano e inflamación.
Otros obstáculos incluyen la falta de modelos preclínicos confiables generados a partir de la manipulación de variables genéticas o dietéticas solas o en combinación. El grado de traducción de estos modelos también es un problema.
La aplicación de la metabolómica de Gilead en modelos de investigación con animales NASH/NAFLD
Gilead proporciona un gran ejemplo de la aplicación de la metabolómica a la investigación preclínica en la investigación de NASH. Utilizando dos modelos de ratón diferentes, Gilead ha podido estudiar la esteatosis y la fibrosis por separado, con el objetivo de comprender los mecanismos de la enfermedad y los posibles tratamientos candidatos.
En un seminario web reciente sobre metabolómica, Jamie Bates, Ph.D., científico investigador de Gilead Sciences, dijo: "Nuestra estrategia preclínica es evaluar los mecanismos en estos dos modelos animales e identificar ómicas y transcriptómicas. comprender mejor los mecanismos de acción.
”
Este estudio preclínico presenta un modelo de ratón alimentado con una dieta rápida y tratado con un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa dirigido al hígado (ACCi, un inhibidor de la adipogénesis de novo (DNL) (una enzima esencial). fueron tratados durante 5 a 6 meses. El grupo de control estaba formado por ratones de la misma edad alimentados con una dieta normal (magra).
Los hallazgos generales sugieren que la inhibición de ACCi puede conducir a la pérdida de grasa del hígado, al mismo tiempo que mejora. función mitocondrial intracelular y aliviar el estrés redox. Los resultados muestran que una dieta de comida rápida puede causar esteatosis hepática, que se cura parcialmente después del tratamiento con ACCi. Además, los fosfolípidos de membrana, incluida la fosfatidiletanolamina (PE) y la fosfatidilcolina (PC), disminuyeron. el grupo NASH (consistente con los pacientes con NAFLD y NASH), y tanto los PE como la PC disminuyeron en el modelo de dieta de comida rápida y aumentaron después del tratamiento con ACCi.
Resumen
La metabolómica nos proporciona una información. Un método valioso para comparar experimentos de modelos preclínicos y modelos de NASH humanos. Aunque se necesita más investigación, algún día la metabolómica podría servir como una evaluación superior de la fibrosis hepática que las pruebas invasivas, lo que revela oportunidades para su incorporación a las herramientas de diagnóstico.