Asma con aspirina
Gilbert informó por primera vez en 1911 que la aspirina podía inducir ataques similares al asma. En 1922, Widal et al describieron por primera vez la relación entre la intolerancia a la aspirina, el asma y los pólipos nasales, que más tarde se denominaron tríada de la aspirina [1]. En 1928, van Leeuwen descubrió que alrededor del 16% de los pacientes con asma podían tener asma inducida tomando aspirina mediante una prueba de provocación oral de aspirina. Muchos estudios posteriores revelaron la existencia de un tipo especial de asma conocido como asma inducida por aspirina (AIA). En pacientes con AIA, además de la aspirina, una variedad de otros fármacos analgésicos y antipiréticos no corticosteroides (AINE) también pueden inducir ataques de asma. La razón por la que la AIA atrae la atención de la gente no es solo por sus factores predisponentes especiales, sino también porque se trata en su mayoría de casos graves, dependientes de glucocorticoides y refractarios, por lo que la tasa de mortalidad es alta. Hacemos una revisión sobre esta enfermedad basándonos en nuestra propia experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la AIA.
1. Datos epidemiológicos
Según el informe de trabajo del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre y la Organización Mundial de la Salud (NHLBI/OMS), la AIA representa el 4% de el número total de pacientes con asma en todo el mundo es ~28. Según datos de la Asociación de Investigación de AIA de Japón, el número de pacientes con AIA en Japón es aproximadamente el 9,8% del número total de pacientes con asma. Actualmente no existen datos epidemiológicos sistemáticos en China. En 1985, Zhang Rong y Zhang Hongyu informaron que los pacientes con AIA representaban aproximadamente entre el 1,9 y el 2,7 de los pacientes con asma en el mismo período. Realizamos pruebas de provocación en 85 pacientes con asma consecutivos y encontramos 6 pacientes con AIA, con una tasa de detección de 7. Los informes sobre la prevalencia de AIA varían ampliamente según a quién se encuesta y los métodos utilizados. Los datos extranjeros muestran que, si se basa únicamente en el historial médico o en una encuesta mediante cuestionario, la tasa de detección de AIA en pacientes con asma está entre 0,2 y 4,5, mientras que si se utiliza el historial médico combinado con una prueba de provocación, la tasa de detección mejora significativamente. Es particularmente importante señalar que el trabajo de Spector et al [3] mostró que 15 (9) pacientes con AIA fueron detectados mediante prueba de provocación entre 171 pacientes sin antecedentes de intolerancia a la aspirina, mientras que entre 171 pacientes con antecedentes de aspirina. intolerancia. Entre los 41 casos, 14 casos tuvieron prueba de provocación negativa (34). Obviamente, existen deficiencias obvias en el diagnóstico de AIA basándose únicamente en el historial médico. Los casos de AIA no son infrecuentes entre los niños con asma. Según las encuestas de prueba de provocación, la AIA infantil representa al menos el 10% de los niños con asma.
2. Manifestaciones clínicas
Según información de la Universidad de Salud e Higiene de Fujita en Japón, las características clínicas de la AIA incluyen: (1) Hay un poco más de pacientes femeninos (2; ) La edad de aparición es principalmente entre los 20 y los 20 años. Alrededor de los 50 años (3) Generalmente no hay antecedentes de asma infantil y los antecedentes familiares de asma son similares a los de los pacientes con asma atópica; los pacientes representan aproximadamente el 60% en el primer diagnóstico (antes de que se diagnostique AIA, se fortalece el autocuidado y se puede reducir el número de pacientes graves (5) casi el 50% de los pacientes dependen de los glucocorticoides; (6) muchos tienen enfermedades nasales, incluyendo rinitis crónica, pólipos nasales, sinusitis paranasal y sentido anormal del olfato. Entre ellos, los pólipos nasales y el sentido anormal del olfato son menos comunes en otros tipos de asma, por lo que son más característicos (7) La proporción de eosinófilos en la sangre periférica no es diferente de los otros dos tipos de asma; Los pacientes con AIA tienen características atópicas, los niveles de IgE en sangre aumentan.
3. Patogénesis
En 1977, Szczeklik et al [4] propusieron la hipótesis de la ciclooxigenasa (COX), creyendo que el mecanismo por el que los AINE causan AIA está relacionado con el efecto inhibidor de la AIA. estos medicamentos sobre la COX respiratoria. La evidencia que respalda esta teoría se puede resumir en los siguientes cuatro puntos:
1. Los AINE que inhiben la COX pueden, sin excepción, inducir ataques de asma en pacientes con AIA.
2. Los AINE que no tienen efecto inhibidor sobre la COX tampoco tienen efecto sobre la inducción de ataques de asma en pacientes con AIA.
3. La intensidad del efecto inhibidor de los AINE sobre la COX in vitro se correlaciona positivamente con la intensidad de su inducción de ataques de asma en pacientes con AIA.
4． Después del tratamiento de desensibilización a la aspirina, puede ocurrir desensibilización cruzada a otros AINE que inhiben la COX.
El efecto inhibidor de los AINE sobre la COX parece ser sólo el primer paso para inducir el asma. La pregunta es ¿cómo la COX provoca ataques de asma una vez inhibida? Aún no hay una respuesta definitiva, pero existen varias posibilidades como sigue [5, 6]:
1. ¿Producción desequilibrada de prostaglandinas (PG)? Es decir, aumenta la producción de prostaglandina F2α (PGF2α) y tromboxano (TXA2), que tienen el efecto de constreñir las vías respiratorias, mientras que la producción de prostaglandina E2 (PGE2) y prostaglandina I2 (PGI2), que tienen el efecto de dilatar las vías respiratorias, disminuye, provocando espasmos de las vías respiratorias.
2. La síntesis reducida de PGH2 puede estimular las plaquetas u otras células inflamatorias para que produzcan mediadores tóxicos.
3. Una evidencia considerable sugiere que la actividad de la lipoxigenasa (5-LO) en el metabolismo del ácido araquidónico aumenta en pacientes con AIA. El mecanismo más probable es que después de inhibir la COX, el metabolismo del ácido araquidónico cambia de la vía COX a la vía 5-LO, lo que lleva a un aumento en la producción de leucotrienos (LT) que tienen efectos de constricción de las vías respiratorias. Uno de los principales productos de la vía COX es la PGE2. Experimentos in vitro han descubierto que la PGE2 puede inhibir la síntesis de leucotrienos (LT) en una variedad de células inflamatorias, incluidos los eosinófilos, neutrófilos y macrófagos humanos [7]. La preinhalación de PGE2 puede bloquear completamente la constricción de las vías respiratorias inducida por la aspirina y el consiguiente aumento de la secreción urinaria de leucotrienos E4 (LTE4) [8,9]. Por tanto, los AINE pueden producir efectos adversos al atenuar el efecto inhibidor de la PGE2 sobre la síntesis de LT en los pulmones. Sin embargo, otra pregunta que debe responderse es: ¿por qué los AINE no provocan un aumento de LT y ataques de asma en pacientes con asma no AIA? Algunos autores han demostrado que la síntesis y expresión de LTC4 aumentan en pacientes con AIA [10]. La opinión actual es que los AINE pueden causar el mismo grado de reducción en la síntesis de PGE2 tanto en pacientes con AIA como sin AIA. Sin embargo, en pacientes con AIA, la reacción anterior puede conducir a la activación de más células que pueden producir LTC4. La reacción anterior sólo ocurre en pacientes con AIA. Puede causar una mayor liberación de LT y broncoconstricción.
4． Debido a que existe un efecto compartimental en el metabolismo del ácido araquidónico, es decir, el metabolismo de la vía COX y la vía 5-LO se llevan a cabo en diferentes grupos metabólicos, parece poco probable que la inhibición de la vía COX conduzca directamente a un aumento. en el metabolismo de la vía de la lipoxigenasa, por lo tanto, además de lo anterior Además de la vía de acción de la PGE2, los AINE también pueden tener un efecto estimulante directo sobre la vía metabólica 5-LO;
5． ¿Los pacientes con AIA son más sensibles a la contractilidad de las vías respiratorias PG/LT? Actualmente no hay evidencia de que los pacientes con AIA tengan una mayor sensibilidad a PGF2α, leucotrieno C4 (LTC4) y leucotrieno D4 (LTD4). Algunos autores han informado que los pacientes con AIA tienen una mayor sensibilidad al efecto de constricción de las vías respiratorias de LTE4 [11], pero otros autores han llegado a la conclusión opuesta [12]. El papel de la LT en la patogénesis de la AIA está recibiendo cada vez más atención. Mucha evidencia sugiere que los pacientes con AIA tienen niveles basales más altos de producción de LT en comparación con los pacientes con asma sin AIA. El uso de aspirina para las pruebas de provocación puede provocar un aumento transitorio de los niveles de LTE4 en la orina, las secreciones nasales y el líquido de lavado alveolar de pacientes con AIA. Los estudios que utilizan fármacos anti-LT también sugieren que la LT desempeña un papel importante en la patogénesis de la AIA. Los medicamentos anti-LT incluyen dos categorías principales, una son los inhibidores de la síntesis de LT (al bloquear la proteína activadora 5-LO o 5-LO); La literatura muestra que los medicamentos anti-LT pueden reducir significativamente los síntomas nasales y de las vías respiratorias inducidos por la aspirina. Algunos autores han encontrado que las preparaciones anti-LT tienen un efecto broncodilatador, lo que sugiere que la LT tiene la función de mantener la contracción tónica de los músculos lisos de las vías respiratorias en pacientes con AIA.
6. Algunos autores creen [13] que la infección por virus respiratorios puede inducir al organismo a producir linfocitos citotóxicos. Normalmente este proceso es inhibido por la PGE2 producida por los macrófagos alveolares.
Debido a la acción de los AINE, se reduce la producción de PGE2 y se debilita el efecto inhibidor antes mencionado. Durante la infección por virus respiratorios, se activan los linfocitos citotóxicos, lo que provoca ataques de asma debido a la acción de los radicales libres de oxígeno y los mediadores celulares tóxicos.
Se ha descubierto que existen dos isoenzimas COX diferentes: la COX-1 estromal y la COX-2 inducible, que están codificadas en genes diferentes [14]. La COX-1 se expresa en la mayoría de los tejidos del cuerpo y tiene la función de generar PG en condiciones fisiológicas. La COX-2 se puede producir en una variedad de células, incluidas células epiteliales alveolares, fibroblastos, macrófagos alveolares y monocitos sanguíneos bajo estimulación inflamatoria. Los AINE como la aspirina y la indometacina, que pueden provocar ataques de asma en pacientes con AIA en concentraciones bajas, tienen efectos inhibidores mucho más fuertes sobre la COX-1 que sobre la COX-2. Se han sintetizado inhibidores selectivos de la COX-2 y el efecto inhibidor de estos fármacos sobre la COX-2 es casi 1.000 veces más fuerte que el efecto inhibidor sobre la COX-1. Los experimentos con animales muestran que estos medicamentos tienen poderosos efectos antiinflamatorios. Una vez introducido en la práctica clínica, puede proporcionar nuevos medios para el tratamiento de la AIA y el estudio de la patogénesis de la AIA.
4. Diagnóstico y tratamiento
Como se mencionó anteriormente, si la AIA se diagnostica basándose únicamente en el historial médico, puede ocurrir un cierto grado de falsos positivos y falsos negativos. La prueba de provocación es un método de diagnóstico indispensable. Las pruebas de provocación incluyen métodos de estimulación oral, inhalación, nasal, intravenosa y pulmonar. La administración oral de una dosis de aspirina es un método de provocación clásico. Sus ventajas son que es cómodo y fácil de realizar y permite observar reacciones sistémicas fuera de las vías respiratorias. Sin embargo, este método también tiene importantes desventajas: como se administra en todo el cuerpo, la dosis suele ser mayor, lo que en algunos casos puede provocar reacciones sistémicas graves, como edema laríngeo y shock. Además, el tiempo entre la toma del medicamento y la aparición de los síntomas respiratorios es largo y variado, lo que dificulta su observación. Creemos que la prueba de provocación por inhalación de las vías respiratorias es segura y confiable y merece una recomendación especial. A continuación se presenta principalmente la prueba de provocación por inhalación de las vías respiratorias que utilizamos [15].
1. Prueba de provocación por inhalación de aspirina: como muchos otros AINE, la aspirina tiene poca solubilidad en agua, con una velocidad de disolución máxima de 3,3 g/l a 25 °C, por lo que la dosis máxima de inhalación es limitada, lo que lleva a que se produzcan más infecciones. a ciertos resultados falsos negativos, sensibilidad insuficiente. Sin embargo, la especificidad es buena y la AIA se puede diagnosticar una vez que se produce una reacción positiva. Además, en comparación con la prueba de inhalación de silprina, la recuperación de la función pulmonar de los pacientes es más lenta después de una reacción positiva.
2. Prueba de provocación por inhalación de silprina: la silprina es soluble en agua, por lo que se puede formular en concentraciones más altas y, al mismo tiempo, se puede formular en diferentes gradientes de concentración con pequeñas diferencias para medir la reacción. límite. La reacción positiva después de la inhalación de silprina alcanza su punto máximo en más de 20 a 40 minutos y, por lo general, vuelve a la normalidad en 60 minutos. Cuando la concentración llega a 10, casi todos los pacientes con AIA tienen reacciones positivas. La desventaja es que algunos pacientes son alérgicos al fármaco y las concentraciones altas pueden provocar reacciones en las vías respiratorias debido a una estimulación no específica, por lo que existe una cierta tasa de falsos positivos.
3. Prueba de provocación por inhalación de tolumetina: La tolumetina es uno de los pocos AINE solubles en agua. Cuando se inhala a través de las vías respiratorias, tiene efectos irritantes inespecíficos mínimos y una buena especificidad es ligeramente menor que la silprina; La reacción alcanza su punto máximo entre 20 y 40 minutos después de la inhalación y los síntomas pueden mejorar rápidamente después de inhalar broncodilatadores.
Clínicamente, se puede realizar una prueba de provocación con silprina en casos sospechosos según el historial médico. Después de que se produzca un resultado positivo, se puede realizar una prueba de provocación con tolumetina para una mayor confirmación.
Desde la perspectiva del tratamiento, es necesario tener en cuenta las siguientes cuestiones: (1) Evitar el uso de AINE. Si se usan AINE debido a condiciones médicas, se pueden usar preparaciones que no inhiban la síntesis de PG o se puede realizar primero un tratamiento de desensibilización. (2) El manejo cuidadoso de las enfermedades nasales es uno de los aspectos importantes del tratamiento de la AIA: se pueden utilizar glucocorticoides locales y tratamiento quirúrgico. Cabe señalar que dado que la inflamación crónica de la nariz no se resolvió después del tratamiento quirúrgico, aún fue necesario el tratamiento con glucocorticoides tópicos después de la cirugía. (3) Tratamiento de rutina del asma bronquial.
El tratamiento básico de la AIA se puede llevar a cabo de acuerdo con las pautas de tratamiento del NHLBI/OMS. Un punto que es necesario señalar es que los pacientes con AIA deben evitar el uso de glucocorticoides a base de succinato [16]. Algunos autores informaron [17] que cuando fueron tratados con una infusión intravenosa de succinato de hidrocortisona de 100 mg, 2 de 20 pacientes con AIA desarrollaron síntomas nasales, tos, sibilancias y disnea cuando la dosis se aumentó a 500 mg. El número de casos con los síntomas anteriores aumentó; a 15. (4) Terapia de desensibilización: la terapia de desensibilización puede inducir y mantener un estado de tolerancia a los AINE en la mayoría de los pacientes con AIA. Comience con una dosis baja de aspirina por vía oral y aumente la dosis a 600 mg durante 2 a 3 días. Si se tolera bien, mantener el tratamiento entre 600 y 1000 mg al día [4]. El mecanismo por el cual se puede mantener el estado de desensibilización es que puede ocurrir un período refractario de 2 a 5 días después de una dosis única de aspirina. Durante este período, tomar aspirina u otros inhibidores de la COX no provocará un ataque de AIA. Un autor resumió 10 informes de investigación sobre el tratamiento de desensibilización y encontró que después del tratamiento de desensibilización, el 31% de los síntomas de asma de los pacientes mejoraron; el 68% de los síntomas nasales de los pacientes mejoraron [18]. Por lo tanto, la terapia de desensibilización no es de gran valor en el tratamiento del asma. Su principal valor puede ser proporcionar un método seguro para los pacientes con AIA que deben usar aspirina (como los pacientes que también padecen artritis reumatoide o cardiopatía isquémica). tomar aspirina. Otros autores han informado que el uso local de aspirina por vía nasal también puede lograr la desensibilización. La desensibilización mediante aspirina tópica por vía nasal una vez a la semana durante 24 meses puede reducir significativamente la recurrencia de pólipos nasales. Curiosamente, los pacientes con pólipos nasales que no padecen AIA también pueden lograr efectos similares después del tratamiento de desensibilización local, lo que sugiere que la aspirina también puede reducir la infiltración celular en los pólipos nasales. (5) Antagonistas del receptor LT y bloqueadores sintéticos: como se mencionó anteriormente, estos medicamentos tienen el efecto de reducir la broncoconstricción y los síntomas extrapulmonares en pacientes con AIA y pueden ser particularmente adecuados para pacientes con AIA.
Referencias
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