En enero de 2005, Mizushima Hiro participó en el drama universitario juvenil "The Ultimate Master 2" e hizo su debut oficial como actor. En el mismo año, también filmó la serie de televisión "Xiaoyu's Dream World" y "Pink Genetic Factor". En enero de 2006 participó en la serie de televisión "My First Love Boyfriend". Al mismo tiempo, también protagonizó la serie de televisión "Kamen Rider KABUTO" adaptada del manga, interpretando el papel del arrogante "Tiandao Souji".
En abril de 2007, participó en la serie de televisión "Our Textbook". El drama gira principalmente en torno a la historia de un abogado que tiene el coraje de explorar diversos temas del campus. En julio, unió fuerzas con Maki Horikita, Shun Oguri y Toma Ikuta para filmar la serie de televisión juvenil "Girls Over Flowers", interpretando el papel del playboy "Namba Minami".
En abril de 2008, junto con Shigemichi Hayami y Saki Aotake, filmó la serie de televisión romántica "Absolute Boyfriend" adaptada del manga. El drama cuenta principalmente la historia de un miembro del personal que está enamorado de una. robot humanoide y el chico guapo de la empresa. Una historia de enredo emocional. En octubre, protagonizó la serie de televisión "House Crazy", escrita y dirigida por Ellie Omiya. El drama cuenta la historia de personas que viven bajo el mismo techo y compiten por la propiedad de un apartamento. En noviembre participó en la película "GS Paradise" e interpretó el papel de "Shun Masamiya", el baterista de la banda "The Knuckles".
En enero de 2009, protagonizó el drama escolar juvenil "My Handsome Housekeeper" con Nana Eikura, y ganó el Premio al Mejor Actor en la 60ª edición de los Premios de la Academia de Drama Japonés por su papel del ama de llaves "Shibata Rito". . En marzo, protagonizó la apasionante película universitaria "Strong Boy". No solo la taquilla acumulada de la película superó los 1.950 millones de yenes, Mizushima Hiroshi también ganó el 33º Premio de la Academia de Cine de Japón al Actor Revelación por esta película. En mayo, sus compañeros Kimura Takuya y Ayase Haruka participaron en la serie de televisión sobre resolución de crímenes "Mr. Brain". En octubre, coprotagonizó con Shun Oguri la serie de televisión "Tokyo DOGS", interpretando el papel de un detective apasionado y violento. Los ratings del programa alcanzaron 18,7 cuando se emitió por primera vez.
En septiembre de 2010 protagonizó la película "BECK" adaptada del cómic del mismo nombre, interpretando el papel del guitarrista "Ryuusuke Minami". Posteriormente, Mizushima Hiroshi abandonó la oficina de Kenin y estableció su propia agencia personal "A Station" con su esposa Ayaka. Ese mismo año se transformó en escritor y suspendió su carrera como actor. En noviembre, presentó la novela "KAGEROU" bajo el seudónimo "Saito Satoshi" y ganó el quinto premio de novela POPLAR. En diciembre, se lanzó oficialmente su novela debut "KAGEROU", y logró ventas acumuladas de 1 millón de copias después de su lanzamiento. En marzo de 2011, se convirtió en el editor en jefe de la revista japonesa "Global Work".
En 2014, Mizushima Hiro se asoció con Gouri Aya y protagonizó la versión cinematográfica de "Black Butler", interpretando el papel del demonio mayordomo "Sebastian Michaelis", haciendo su regreso oficialmente.
En agosto de 2015, se anunció que se uniría al rodaje de la quinta temporada del drama estadounidense de HBO "Girls" y se desafiaría a sí misma a aparecer en todas las líneas en inglés del drama.