Bohr y Schrödinger habían discutido durante mucho tiempo el interés de los físicos por las ciencias biológicas. Boltzmann, el maestro de la mecánica estadística, dijo en 1886 (5): "Si me preguntas cómo deberíamos llamar a este siglo, diría que es un siglo de mecanismos naturales y un siglo de Darwin. Aunque las observaciones de Boltzmann Mann son meramente". mostraron su respeto por Darwin, pero también reflejaron su amor por la ciencia biológica. Sin embargo, los físicos del siglo XX no sólo "apreciaron" la biología molecular, sino que participaron directamente y dirigieron el desarrollo de toda la disciplina. Curiosamente, una de las figuras clave de este desarrollo es también el protagonista de la física cuántica moderna: N. Bohr. El incidente comenzó en 1932, que también fue un año de cosecha para la física moderna (6). Se descubrieron una tras otra varias partículas nuevas (como neutrones, positrones, hidrógeno pesado) y este año los físicos comenzaron a utilizar aceleradores para estudiar partículas elementales. En aquella época, Copenhague, donde se encontraba Bohr, era el centro de la mecánica cuántica. El 15 de agosto de 1932, Bohr pronunció una conferencia popular en un simposio internacional en Copenhague. Asistieron el príncipe y el primer ministro de Dinamarca y, por supuesto, físicos de todo el mundo fueron a Copenhague para estudiar y visitar. Entre ellos se encontraba M. Del-brück, un estudiante de Bonn que acababa de graduarse en Göttingen, Alemania, y venía de Berlín.
La conferencia de Bohr, titulada "Luz y vida" (7), se publicó más tarde en la revista "Nature" y tuvo también una influencia considerable en la filosofía de la física. El interés de Bohr por las ciencias biológicas puede deberse a la influencia de su padre. Su padre era un famoso fisiólogo que se hizo famoso por descubrir que la curva de adsorción de la hemoglobina y el oxígeno (O2) en los glóbulos rojos humanos tiene forma de S y está relacionada con el valor del pH en la sangre. En esta conferencia propuso la "hipótesis de la complementariedad" de los fenómenos de la vida. Él cree que nuestra comprensión de los fenómenos de la vida también puede estar limitada por las características complementarias de ondas y partículas similares a la mecánica cuántica, lo que nos hace imposible explicar los fenómenos de la vida con leyes físicas precisas, si esta hipótesis es correcta, entonces comprendiendo la relación; entre la vida y la física Con la relación de complementariedad, es posible descubrir nuevas leyes físicas. Esto fue un gran incentivo para los jóvenes físicos de la época, porque en la investigación básica de la física, después de que P. Dirac escribiera su ecuación relativista del electrón en 1928, todos pensaban que la física básica El problema estaba resuelto, y un maestro señaló Otra dirección de investigación importante en ese momento, lo cual es naturalmente emocionante. Ahora sabemos que todos los fenómenos de la vida pueden explicarse mediante leyes físicas y principios químicos conocidos, por lo que la idea de Bohr era errónea en ese momento, pero toda la investigación en ciencias de la vida se debió a la perseverancia de De Bruck y su búsqueda de la ciencia. Nueva situación en biología molecular. Después de que De Bruck decidió ingresar al campo de la biofísica, además de discutir el fenómeno de la fotosíntesis con otros en la etapa inicial para comprender profundamente la correlación entre la luz y la vida mencionada por Bohr, también encontró un tema adecuado para discutir en profundidad. en el estudio de los genes genéticos. Y publicó un artículo en 1935 (8). Su artículo fue publicado en una revista alemana poco conocida. Presumiblemente, no muchos lectores. Sin embargo, en el mundo físico de aquella época los científicos se visitaban y discutían con frecuencia entre ellos, y las versiones impresas de los artículos circulaban fácilmente entre los expertos. Uno de los expertos era E. Schrödinger, el fundador de la mecánica ondulatoria. Schrödinger fue discípulo de Boltzmann. También le gustaban mucho las ciencias de la vida, por lo que presentó la teoría de Debruck al público en general a través de una conferencia popular y publicó un libro llamado "Qué es la vida" (9). Este libro atrajo a muchos físicos al campo de la biología molecular. Por ejemplo, M. Wilkins, que obtuvo por primera vez el patrón de difracción de rayos X del ADN, y S. Benzer, que obtuvo por primera vez el diagrama de comparación de genes de virus, ambos pasaron del campo de la física del estado sólido a la vida. ciencias. El subtítulo de "Qué es la vida" es "Una visión física de las células vivas" y fue publicado en 1944. El libro tiene siete capítulos. Los primeros tres capítulos introducen conceptos físicos y biológicos generales; los capítulos 4 y 5 son en realidad una reformulación de la tesis de De Bruck; los dos últimos capítulos presentan la visión de "entropía negativa" en biología y el concepto de "entropía negativa" en biología; Biofísica. Argumentos en busca de una nueva física. Independientemente del impacto futuro de este libro, en términos de contenido, realmente no es un buen libro. Todos los conceptos correctos del libro fueron propuestos por Debrück, pero la mayoría de los añadidos por el propio Schrödinger eran erróneos. En un álbum de fotografías conmemorativo del centenario del nacimiento de Schrödinger (5), L. Pauling creía que el concepto de negentropía que propuso tenía un efecto negativo en la ciencia. M. Perutz, que lleva muchos años investigando la cristalización de la hemoglobina, señaló claramente en el libro varios errores graves: en primer lugar, al presentar las propiedades generales de los genes, dijo: "Los cromosomas son el centro de la información y la ejecución genética en células vivas"; pero los bioquímicos han dejado claro que el trabajo de ejecutar el poder dentro de las células lo realizan las enzimas, por lo que los cromosomas sólo son responsables de la información genética. En segundo lugar, Schrödinger creía que para que la vida pueda mantener actividades ordenadas y coordinadas, no puede provenir del calor de los alimentos, por lo que los alimentos deben proporcionar "entropía negativa". Después de que se publicó la primera edición del libro, alguien le mencionó este problema y le sugirió utilizar energía libre, pero él no lo aceptó. La bioquímica en aquella época ya sabía que toda la energía química de las células se almacena en ATP. Lo que puede realizar trabajo en ATP es energía libre, principalmente entalpía (entalpía) más que entropía. En tercer lugar, según el razonamiento de De Bruck, creía que un gen es una molécula, mientras que según el argumento de Boltzmann, el comportamiento de una sola molécula es impredecible.
Dado que los genes pueden transmitirse con precisión de generación en generación, deben estar controlados por leyes físicas que se desconocían en ese momento. Por supuesto, sus puntos de vista eran similares a los de Bohr, pero parecía no darse cuenta de que Bohr lo había mencionado. La razón por la que enumero las deficiencias del libro "Qué es la vida" con tanto detalle no es para menospreciar la influencia de Schrödinger en el desarrollo de las ciencias de la vida, sino para señalar que si hubiera dedicado algo de tiempo y hubiera aprendido algunos conocimientos de química, habría podido No habría llegado precipitadamente a la conclusión errónea de "entropía negativa". Después de todo, también está de acuerdo en que la investigación biológica debe basarse en la física y la química, pero los principios químicos que pueden explicarse mediante leyes físicas no se pueden lograr de la noche a la mañana. Ignorar los hechos de la química sólo reducirá en gran medida los esfuerzos de los físicos en las ciencias de la vida. Daremos más ejemplos sobre este punto. De Bruck y el germen de los genes moleculares Si se considera la biología molecular como el estudio de los genes moleculares en un sentido estricto, De Bruck es el "padre de la biología molecular" y debería ser bien merecido. Nacido en septiembre de 1906, se interesó por la astronomía desde niño, por lo que quiso convertirse en astrónomo cuando llegó a Gotinga en 1926. Pero a mediados de la década de 1920, con los esfuerzos de Bonn, Heisenberg y Pauli, Gotinga fue pionera en la mecánica cuántica utilizando matrices, algo que estaba muy lejos de Copenhague pero que se reflejaba entre sí. Naturalmente, Debreck se convirtió en estudiante en Bonn. Entre sus alumnos de la misma época en Gotinga se encuentran Weisskopf, Oppenheimer, Taylor y otros. En aquel momento, la mecánica cuántica fue cuantizada por Heisenberg en 1925 y Schrödinger en 1926, por lo que la atención se centró en algunos métodos de cálculo numérico. El propio De Bruck prefiere pensar en conceptos. A la sombra de todos los maestros que lo rodeaban, no estaba satisfecho con su trabajo en física cuántica. Entonces, después de ir al Instituto de Bohr en 1932, naturalmente se emocionó cuando escuchó sobre la nueva dirección de la biofísica. Los artículos de Debruck del 65438 al 0935 introducidos por Schrödinger midieron principalmente la relación entre la probabilidad de mutaciones inducidas por la radiación en moscas de la fruta y la energía de la radiación. A partir de los datos medidos, especuló que los genes deberían ser una especie de polímero, y que la absorción de energía de radiación o los cambios en la estructura molecular causados por "fluctuaciones térmicas" son las principales causas de las mutaciones genéticas. Utilizó este argumento para especular que la luz ultravioleta también debería provocar mutaciones. Este método de investigación, que combina el concepto de energía física con la mutación genética biológica, no sólo despierta el interés de los físicos, sino que también hace que personas de otros campos de investigación se sientan frescas. Uno de ellos es el médico italiano S.E. Luria. Su interés por la biofísica estuvo influenciado por su amigo de la infancia U.Fano (10). Como médico, naturalmente quería aprender algo de física primero. En 1937 fue a Fermi y se le permitió ayudar en el laboratorio. En ese momento, Fermi no sólo estableció una nueva mecánica estadística de partículas elementales utilizando el principio de exclusión de Pauli en 1926, sino que también hizo descubrimientos muy importantes en la teoría y la experimentación de la física nuclear. Roma se había transformado gradualmente en un centro de investigación de física nuclear, y Luria se unió a Fermi justo antes de que descubriera el fenómeno de la fusión nuclear. Debido a que tuve la oportunidad de permanecer en un laboratorio de física, entré en contacto con los artículos de De Bruck, lo que me hizo comprender que la investigación biofísica que quería realizar era exactamente el tipo de investigación de De Bruck. Luria creía que para probar la teoría de De Bruck, deberíamos utilizar sistemas biológicos más simples que las moscas de la fruta, y los sistemas biológicos más simples que conocía eran los bacteriófagos. Así que colaboró con otros y utilizó exactamente el mismo método que DeBruck, utilizando rayos X y rayos alfa de diferentes energías para comprender la relación entre la energía de la radiación y las mutaciones. Más tarde, debido a la persecución nazi de los judíos, tuvo que huir a Estados Unidos. Por recomendación de Fermi, recibió financiación de la Fundación Rockefeller. Los desafortunados acontecimientos de su fuga llevaron a su encuentro con De Bruck en diciembre de 1940. De Bruck llegó a Estados Unidos gracias a una subvención de la Fundación Rockefeller. Espero que pueda visitar laboratorios de universidades estadounidenses y realizar investigaciones en biología teórica. Basado en su investigación previa sobre moscas de la fruta, era la elección natural para el Departamento de Biología de Caltech, que preside Morgan. El laboratorio de Morgan no sólo confirmó que los cromosomas son el material en el que se heredan los genes, sino que también descubrió varios criterios físicos para las mutaciones genéticas. Curiosamente, después de llegar a California, DeBruck ya no estaba interesado en las moscas de la fruta, sino que siguió el mismo camino que Luria y eligió los bacteriófagos.
Originalmente, De Bruck solo hizo una breve visita a los Estados Unidos, pero después de que estalló la guerra, no pudo regresar a Alemania, lo que lo llevó a encontrarse con Lu Liya, y en 1943 ** publicó el experimento de prueba de fluctuación y fue pionero. investigación genética. nueva situación. Algunas personas (11) llaman al período comprendido entre la discusión de Mendel sobre las leyes genéticas y los experimentos de prueba de altibajos de DeBruck y Lulia como el "período clásico de los genes moleculares" de 1943 a 1953, el modelo molecular de ADN propuesto por Watson y Crick se denominó "; Época romana". Durante este período, los problemas que debían resolver los genes moleculares comenzaron a aclararse, y los métodos a utilizar en los experimentos también tenían una dirección clara. Antes de esto, la investigación sobre diversos genes y mutaciones se limitaba a descripciones de fenómenos y no estaba claro si los genes eran proteínas o ácidos nucleicos. En cuanto al mecanismo de mutación, el proceso detallado ni siquiera se conoce excepto por la especulación de De Bruck en 1935 a través de evidencia indirecta. Los resultados del experimento de prueba de fluctuación se publicaron en la revista Genes con el título "Bacterias sensibles a las mutaciones y resistentes a los fagos". Hasta entonces, los genetistas no habían leído sobre bacterias y los bacteriólogos no estaban interesados en los genes. Todo el concepto experimental es bastante dramático. En ese momento, Luliya se inspiró en un juego de apuestas con máquinas tragamonedas en un lugar de baile organizado por sus colegas en la escuela (10). Antes de esto, estaba estudiando pruebas de resistencia bacteriana contra fagos y siempre le desconcertaba la imposibilidad de reproducir los resultados experimentales. Ya en 1934 se sabía que las bacterias pueden producir mutaciones debido a diferencias en el entorno externo. Por ejemplo, las bacterias acostumbradas a crecer en ambientes de monosacáridos a menudo no pueden sobrevivir en ambientes de disacáridos porque no tienen las enzimas para descomponer los disacáridos. Pero si miras con atención, siempre hay una cantidad muy pequeña de bacterias (10-6) que sobreviven. La pregunta es, ¿es la capacidad de las bacterias de cambiar el metabolismo debido a cambios ambientales? En ese momento no estaba claro si había algunos mutantes bacterianos que pudieran adaptarse al entorno de los disacáridos. Los mecanismos de la evolución han sido un tema importante desde el siglo XIX. La escuela de pensamiento lamarckiana cree que los hábitos adquiridos del mundo exterior son hereditarios, por lo que los cambios en el entorno externo pueden provocar cambios en las células, que se transmitirán a la segunda generación. Por el contrario, los darwinistas creen que el cambio evolutivo resulta de la selección natural, que sólo selecciona bacterias mutantes que mutan. Ambos mecanismos tienen sentido, pero ¿cómo sabemos quién tiene razón? Los experimentos de Luliya y Debruck proporcionan evidencia estadística que respalda la explicación darwiniana de la diversidad bacteriana. Por ejemplo, si la resistencia de las bacterias a los fagos proviene del contacto entre fagos y bacterias, luego de múltiples divisiones, la probabilidad de que aparezca la cantidad de bacterias resistentes a los fagos en diferentes muestras está determinada aproximadamente por la relación de contacto entre fagos y bacterias. Pero si las propias bacterias mutan incluso en ausencia de fagos, entonces las máquinas que producen variantes bacterianas resistentes a los medicamentos se generarían enteramente mediante una distribución de Poisson, como una máquina tragamonedas. Esta es también la razón por la cual los experimentos de Luria no son altamente reproducibles. Si pudiéramos medir las fluctuaciones en la probabilidad de que aparezcan bacterias mutantes, podríamos descubrir con qué frecuencia las propias bacterias mutan de forma natural. ¡De la noche a la mañana, la investigación genética sobre bacterias se volvió notablemente fácil! Además de sus contribuciones directas a la ciencia, de Bruck también hizo contribuciones personales a la biología molecular. Adoptó el modelo de colaboración abierta que sentía en Copenhague y trató de establecer un grupo de investigación de fagos. Para permitir que personas externas realizaran investigaciones en el menor tiempo posible, él y Lu comenzaron a realizar cursos de investigación de verano en Cold Spring Harbor todos los años desde 1945 (15), brindando cursos de introducción a la investigación de fagos y bacterias. El curso tuvo tanto éxito que convirtió el laboratorio de DeBruck en California y su aula en Nueva York en la meca de la investigación en biología molecular.
Bragg y Pauling compitieron en la determinación de la estructura molecular de los rayos X. En 1953, Watson y Crick establecieron el modelo correcto de la estructura molecular del ADN en el Laboratorio Cavendish de Cambridge, Inglaterra. Este importante descubrimiento científico (12) a menudo se califica como el mayor descubrimiento del siglo XX, y la tecnología clave que desencadenó este descubrimiento es el método de difracción de cristales de rayos X que mencionamos en "Wedge". Después de la muerte de Rutherford en 1937, Bragg asumió el cargo de quinto director del Laboratorio Cavendish. Este laboratorio es mundialmente famoso por su física experimental. Sus sucesivos directores, desde Maxwell y Rayleigh hasta Thomson, que descubrió el electrón, y Rutherford, que estableció el modelo atómico del núcleo atómico, son todos famosos maestros de la física.
Aunque Bragg no reconstruyó el prestigio de la física nuclear en la era de Rutherford debido al continuo aumento de la financiación de la investigación en física nuclear cuando estaba en el cargo, tenía las características de un gran líder de laboratorio: prever la corriente principal de la investigación futura y descubrir quién lo hizo. Parece que nuestros administradores científicos nacionales no se han dado cuenta plenamente de la importancia de esta sabiduría. A menudo creen que ofrecer enormes recompensas, crear títulos honoríficos y promover el trabajo de investigación popular son las mejores maneras de fomentar la investigación científica, pero este tipo de estímulo encubierto sólo crea un escenario político científico. Para promover la ciencia, necesitamos encontrar a las personas adecuadas para hacer las cosas correctas, y Bragg es quien tiene esta visión. Animó a Lyell a construir el primer radiotelescopio, iniciando el estudio de la astronomía cósmica en este siglo. También se dio cuenta de la posibilidad y la importancia de utilizar rayos X para analizar la estructura de las moléculas biológicas y confió este trabajo a Bruzzi, permitiendo realizar la investigación más importante de este siglo en el Laboratorio Cavendish. A principios de la década de 1950, Bragg ya tenía más de 60 años, pero continuó realizando y avanzando en la investigación con entusiasmo infantil. Ésta es su naturaleza. Crick contó una vez una historia corta sobre Praga (13), que refleja mejor su personalidad. Al propio Bragg siempre le ha gustado la jardinería. Cuando se mudó de Cambridge a Londres para hacerse cargo de la Royal Academy en 1954, debido a que todas las casas de Londres eran edificios de apartamentos, no podía plantar flores ni plantas para entretenerse. Así que, de forma anónima, iba todas las semanas a la casa de una mujer en los suburbios para ayudar como jardinero hasta que su identidad quedó expuesta unos meses después. Uno de los visitantes de la señora vio a Bragg en el jardín y le preguntó a la señora de la casa: "Querida, ¿qué está haciendo Sir Lawrence Bragg en su jardín? No creo que esto sea lo que haría el científico promedio". El uso de rayos X para analizar la estructura de sales simples y descubrir las leyes físicas que explican los principios de la difracción de rayos X fue una importante contribución de Bragg. Tenía la mente clara para explicar problemas aparentemente complejos, pero fue derrotado dos veces por Pauling, un joven científico al otro lado del Atlántico. Pauling no sólo fue el primero (1928) en publicar criterios físicos para formular la estructura de los minerales, sino también el primero (1951) en publicar la estructura correcta de las proteínas α-helicoidales (14). Respecto a la primera derrota, Bragg simplemente disfrutó del dolor, pero cuando perdió la segunda vez, dijo: "Este es el mayor error en mi carrera de investigación científica". El quid de todo el problema era que Bragg no entendía de química. Pauling era químico, pero también lo clasifico como semifísico, porque cuando entró en el campo de la química, era el momento en que la mecánica cuántica estaba floreciendo, por lo que visitó Munich, Copenhague y Zurich en 1926. Logró llevar el concepto de "*vibración" de la física al campo de la química estructural. Originalmente, una molécula existiría naturalmente en la estructura con la energía más baja, pero Pauling propuso además que cuando dos estructuras vibran, si la energía disminuye, entonces su estructura debería ser el * * * cuerpo de las dos estructuras. Tomemos como ejemplo la estructura peptídica de una proteína. Después de combinar y deshidratar dos aminoácidos, se formará un enlace peptídico. Las proteínas son varias cadenas peptídicas de la siguiente fórmula, donde R representa varias cadenas laterales de aminoácidos. El concepto básico de enlace químico nos dice que si un enlace es simple, puede girar libremente. Por lo tanto, teóricamente, el enlace C-N y el enlace N-C en la fórmula (1) (vistos de izquierda a derecha) pueden existir en varios ángulos, pero el concepto de vibración * * * de Pauling nos dice que el doble enlace del enlace interactuará con el enlace C-N; Los enlaces simples del péptido vibran juntos. De esta manera, C-N también tiene algunas propiedades de doble enlace, lo que hace que todo el enlace peptídico se convierta en un plano y el enlace C-N no pueda girar libremente. Pauling entendió plenamente esta verdad cuando publicó su "La naturaleza de los enlaces químicos" en 1932, e incluso la discutió en su libro de 1939 (16). Pero en 1950, cuando Bragg y Bruzzi utilizaron modelos moleculares para explicar la estructura de la proteína α medida por Atsburgh, en realidad permitieron que el enlace C-N girara libremente en lugar de tratar el péptido como un plano, lo buscaron en la difracción de rayos X. Las limitaciones físicas de las distintas estructuras provocaron en Praga un arrepentimiento para toda la vida. Mencioné aquí la importancia del conocimiento químico, y también señalé en mi artículo anterior que la falta del famoso trabajo de Schrödinger causada por no prestar atención a los hechos químicos no menosprecia la importante contribución de los físicos en el desarrollo de la biología molecular. Señalaremos su protagonismo con más ejemplos.
Sin embargo, si en la investigación de las ciencias biológicas se ignora que las moléculas biológicas también son moléculas químicas con diversas propiedades químicas, los físicos deben pagar el precio. En 1940, Pauling y DeBruck publicaron un artículo discutiendo la naturaleza básica de las interacciones entre moléculas biológicas, enfatizando la importancia de los enlaces de hidrógeno y las fuerzas de van der Waals en los enlaces químicos, con el fin de refutar al famoso físico Jordan, quien propuso que la afirmación biológica de que Cuando las moléculas interactúan, las moléculas idénticas se atraerán entre sí. El sofisticado razonamiento de los físicos a menudo conduce a errores graves antes de considerar los patrones de enlace químico. Las contribuciones de Pauling a la biología molecular no se limitaron a la química estructural. También fue el primero en proponer el concepto de "enfermedades moleculares". Señaló que la anemia falciforme es una enfermedad molecular causada por la genética (18). Hasta ahora, sólo cuatro personas han ganado dos veces el Premio Nobel, excepto Marie Curie, Bardeen y Sanger, y ese es Pauling. Además del Premio de Química, el otro Premio Nobel de Pauling fue el Premio de la Paz. Pauling fue un promotor abierto del movimiento por la paz, a menudo avergonzando al gobierno. En 1952, no pudo asistir a una conferencia internacional en Londres porque el gobierno se negó a expedirle un pasaporte. Algunas personas dicen que si Pauling hubiera llegado a Inglaterra ese año, habría visto el patrón de difracción de rayos X del ADN obtenido en el laboratorio de la Universidad de Oxford y habría resuelto la estructura del ADN antes que Watson y Crick. Quizás esto es lo que dicen los chinos: ¡no hay "destino" con los tres premios Nobel!