La obra cuenta una historia sobre el rescate. Para salvar a su hermano Lincoln, quien fue incriminado y encarcelado, Michael planeó escapar de la prisión y escapó con éxito. Durante su carrera de fuga, fue encarcelado nuevamente y. Finalmente recogió pruebas para buscar justicia.
La siguiente es la trama de las temporadas:
Temporada 1: Michael Scofield se encuentra en una situación desesperada: su hermano Lincoln Barrows es declarado culpable de asesinato. Fue condenado a muerte en Fox. Prisión del Río. Aunque todas las pruebas apuntaban a Lincoln como el asesino, Michael creía firmemente que su hermano era inocente. A medida que se acercaba el día de la ejecución de Lincoln, sin otra opción, Michael irrumpió en un banco con un arma, fue arrestado y encarcelado, y luego se puso del lado de Lincoln. Como ingeniero de construcción, Michael participó en el proyecto de renovación de la prisión y lo conocía bien. Diseñó el plan de escape más perfecto de la historia. El único propósito de estar encarcelado era rescatar a Lincoln desde su nacimiento y restaurar su inocencia. Mientras Michael luchaba por preparar su plan de fuga en prisión, personas y cosas inesperadas aparecieron una tras otra en el camino hacia la libertad.
Temporada 2: Cuando Michael y Lincoln corrieron hacia donde estaba estacionado el avión enviado por el jefe de la pandilla Albruzzi, el piloto se fue sin esperarlos por motivos de seguridad. Los prisioneros fugitivos sólo podían mirar al cielo y suspirar, por lo que comenzaron sus carreras de fuga. Mahone, un alto agente del FBI que persigue a fugitivos, se convirtió en el director del equipo de captura con la autorización del vicepresidente y decidió derrotarlos uno por uno. Por otro lado, el padre de Sarah fue silenciado por el caso de Lincoln. Ella comenzó a creerle a Mike y obtuvo pistas de las pertenencias de su padre; el subordinado del vicepresidente, Kellerman, fue a capturar al hijo de Lincoln, LJ, y estaba a punto de usarlo como rehén. mató a la familia de LJ, pero LJ escapó accidentalmente y el abogado que había estado ayudando a Lincoln obtuvo más y más pistas. Todas las conspiraciones parecen estar desmoronándose lentamente.
Temporada 3: Para ayudar a Sarah a asumir la culpa, Michael ingresó a la prisión más peligrosa de Panamá: SONA, que se dedica a retener criminales graves. Debido a que los prisioneros se amotinaron aquí hace unos años, el ejército local se ha retirado por completo, dejando a los prisioneros aquí a su suerte. En ese momento, los hijos de Lincoln, LJ y Sarah, fueron secuestrados por gente de la Compañía. Le pidieron a Mike que los ayudara a completar una tarea, que era encontrar y rescatar a los australianos en SONA en una semana. Por el bien de su amada mujer y sobrino LJ, Mike y Lincoln, que estaba activo afuera, comenzaron una nueva ronda de su plan de fuga de la prisión.
Temporada 4: Justo cuando Michael y Lincoln pensaban que habían escapado y ascendido al cielo, se vieron nuevamente involucrados en una horrible fuga sin precedentes. En el transcurso de los dramáticos altibajos de la temporada 3, Michael Scofield (Wentworth Miller) de Prison Break fue arrojado accidentalmente a un lugar sin reglas, sin guardias, sin entrada ni salida, en la prisión de Sona en Panamá. Los dos Lincoln están escapando a algún lugar en la temporada 4, deben colarse en un lugar misterioso, robar información relacionada con la empresa y luego usar esta información a cambio de libertad. La persona que hizo este trato con los dos hermanos fue un agente del FBI (interpretado por Michael Rapapo).