Después de que Zhuge Liang entró en el campamento de Liu Bei, fue enviado a Soochow para ser responsable de unir a Wu contra Cao Cao y, finalmente, promovió con éxito el establecimiento de la alianza Sun-Liu
. En la Batalla de Chibi, las fuerzas combinadas de Sun Quan y Liu Bei derrotaron al ejército de Cao Cao y se establecieron los Tres Reinos. Después de la Batalla de Chibi, ayudó a Liu Bei a pacificar a Jingnan. Después de que Liu Bei entró en Sichuan, Zhuge Liang tomó el mando de Jingzhou. Sin embargo, la muerte de Pang Tong llevó a Liu Bei a transferir a Zhuge Liang a Sichuan y asignar a Guan Yu para que estuviera a cargo de la defensa de Jingzhou.
Durante su estancia en Sichuan, Zhuge Liang confió principalmente en los antiguos subordinados traídos de Jingzhou y, al mismo tiempo, prestó atención a ganarse a los subordinados originales de Liu Zhang y a las familias poderosas de Yizhou. También se promovió y elogió enérgicamente a académicos talentosos de orígenes pobres por ser capaces de aprovechar al máximo a la gente de la época. Sus leyes son estrictas y se debe confiar en sus recompensas y castigos. En 221 d.C., Liu Bei se proclamó emperador y estableció la dinastía Shu Han. Zhuge Liang fue nombrado primer ministro y registró los asuntos. En 223 (el tercer año de Zhang Wu), Liu Bei enfermó gravemente y dejó a Zhuge Liang solo en su lecho de muerte. Cuando Liu Chan ascendió al trono, ayudó al gobierno como primer ministro, dirigió a Yizhou como pastor y se le concedió el título de Marqués de Wuxiang. Existe controversia sobre cuándo llegó al poder Zhuge Liang. Algunas personas piensan que Liu Bei siempre ha valorado mucho a Zhuge Liang y siempre le ha confiado tareas importantes. Otros creen que no fue hasta la muerte de Liu Bei que Zhuge Liang tomó el poder real para implementar sus propias ideas.
Después de que Zhuge Liang llegó al poder, primero reconstruyó la alianza Sun-Liu. En el tercer año de Jianxing (225), las minorías étnicas de la región de Nanzhong en el sur de Shu Han lideraron una rebelión en Menghuo. . Luego, Zhuge Liang dirigió personalmente el ejército, se adentró en la zona árida y adoptó la sugerencia de Ma Su de unirse al ejército. Se concentró en atacar los corazones de la gente y atacar a los líderes, tratando de ganarse el apoyo de. la clase alta local y el pueblo, y algunos de ellos fueron nombrados gobernadores locales. Más de un año después, se estabilizó el dominio de estas zonas, proporcionando recursos materiales y militares para la posterior Expedición al Norte.