Tratamiento adyuvante del cáncer de mama: Trastuzumab combinado con quimioterapia se evaluó mediante un análisis conjunto de 2 ensayos clínicos aleatorizados y abiertos [NSAPB B31 y NCCTGN9831] con un total de 3752 pacientes. trastuzumab se estudió en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama que sobreexpresa HER2, además, se estudió trastuzumab en un ensayo clínico aleatorizado y abierto (HERA (BO16348)) que inscribió a 3386 pacientes. Se estudió la terapia. En los ensayos clínicos NSAPB B31 y NCCTG N9831, las muestras de tumores de mama deben demostrar sobreexpresión de HER2 (3+ por IHC) o amplificación genética (positiva por FISH). La prueba de HER2 fue confirmada por el laboratorio central antes de la aleatorización (NCCTG N9831) o fue necesario completarla en un laboratorio de referencia (NSAPB B31). Los pacientes que son sintomáticos, tienen antecedentes de enfermedad cardíaca activa con ECG anormal, manifestaciones radiológicas o de fracción de eyección del ventrículo izquierdo, o tienen hipertensión no controlada (presión arterial diastólica] 100 mmHg o presión arterial sistólica] 200 mmHg) no son elegibles para la inscripción. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos de paclitaxel (AC paclitaxel) o paclitaxel más trastuzumab (AC paclitaxel trastuzumab). En 2 estudios, los pacientes recibieron cuatro ciclos de 21 días22 de doxorrubicina 60 mg/m más ciclofosfamida 600 mg/m. En NSAPB B31, el paclitaxel se administró semanalmente (822 mg/m2) o cada 3 semanas (175 mg/m2) durante 12 semanas; en NCCTG N9831, el paclitaxel se administró en un horario semanal. Trastuzumab se administró como una dosis de carga inicial de 4 mg/kg el día de inicio del tratamiento con paclitaxel, seguida de una dosis de mantenimiento de 2 mg/kg semanalmente durante 52 semanas. El tratamiento con trastuzumab debe suspenderse permanentemente en caso de insuficiencia cardíaca congestiva o fracción de eyección reducida del ventrículo izquierdo persistente/recurrente (consulte Posología y administración). Si se administra radioterapia, generalmente comienza después de completar la quimioterapia. Los pacientes con tumores ER positivos y/o PR positivos pueden recibir terapia hormonal. El criterio de valoración principal del análisis de eficacia combinado fue la supervivencia libre de enfermedad (SSE), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el desarrollo de recurrencia, cáncer de mama contralateral, segundo tumor primario o muerte. Se analizó la eficacia de un total de 3752 pacientes. Los datos provienen de dos de los grupos de estudio NSAPB B31 y dos de los tres grupos de estudio NCCTG N9831. La edad media de estos pacientes fue de 49 años (rango de 22 a 80 años, 6 % a 65 años) y el 84 % eran caucásicos, el 7 % negros, el 4 % hispanos y el 4 % asiáticos o isleños del Pacífico. Las características de la enfermedad incluyeron 90% de carcinoma ductal histológicamente invasivo, 38% de T1, 91% de afectación ganglionar, 27% de tumores moderados y 66% de alto grado, y 53% de tumores ER positivos y/o PR positivos. Cincuenta y tres por ciento de los pacientes recibieron paclitaxel semanal en el momento de la aleatorización, y los pacientes restantes recibieron un programa de tratamiento con paclitaxel cada tres semanas. En HERA (BO16348): las muestras de cáncer de mama analizadas por un laboratorio central deben mostrar sobreexpresión del gen HER2 (IHC3) o amplificación (FISH). Las pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos deben tener un estadio ≥ T1c para ser elegibles. La insuficiencia cardíaca congestiva o FEVI [55, arritmias refractarias, angina que requiere tratamiento médico, valvulopatía clínicamente significativa, infarto de miocardio transmural en el ECG, hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica) 180 mm Hg o presión arterial diastólica ] 100 mm Hg, etc., no son aptos para participar en este estudio, los pacientes que completaron una cirugía radical y recibieron al menos 4 ciclos de quimioterapia fueron aleatorizados en una proporción de 1:1, no recibieron ningún otro tratamiento (n = 1693) o recibieron 1 año de tratamiento con trastuzumab; (n=1693).
Las pacientes que se sometieron a resección localizada de cáncer de mama también completaron la radioterapia. Los pacientes con cáncer de mama ER positivo y/o PgR positivo recibieron terapia hormonal adyuvante bajo la dirección del investigador. El régimen de dosificación de trastuzumab es: una dosis de carga inicial de 8 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg cada 3 semanas, para un ciclo de tratamiento total de 52 semanas. El criterio de valoración principal del estudio es el mismo que el de NSAPB B31 y NCCTG N9831, que es la supervivencia libre de enfermedad. Entre los 3386 pacientes aleatorizados en los dos grupos de tratamiento del estudio: la edad media fue de 49 años (rango: 21 a 80 años), el 83 % de los pacientes eran caucásicos y el 13 % de los pacientes eran asiáticos. Las características del cáncer de mama de estos pacientes: 94 pacientes tenían carcinoma ductal invasivo, 50 pacientes tenían tumores ER positivos y/o PgR positivos, 57 pacientes tenían ganglios linfáticos positivos, 32 pacientes tenían ganglios linfáticos negativos y 11 pacientes habían recibido quimioterapia neoadyuvante previa. No se pudo determinar el estado del nodo. 96 (1055/1098) pacientes con ganglios negativos tenían factores de alto riesgo: entre estos 1098 pacientes con ganglios negativos, 49 (543) pacientes eran ER negativos y PgR negativos, y 47 (512) pacientes eran ER positivos y/o o PgR Positivo y existe al menos uno de los siguientes factores de alto riesgo: diámetro del tumor mayor a 2 cm, grado patológico 2 a 3 o edad [35 años. Antes de la aleatorización, 94 pacientes habían recibido quimioterapia con antraciclinas. Los resultados combinados del análisis DFS de NSAPB B31 y NCCTG N9831 (ver Figura 3) y los resultados del análisis DFS de NSAPB B31 y NCCTG N9831 y HERA (BO16348) se muestran en la Tabla 10. En NSAPB B31 y NCCTG N9831, el número de pacientes en los siguientes subgrupos es pequeño y es imposible determinar si la eficacia de estos subgrupos de pacientes es diferente de la población general: pacientes sin metástasis en los ganglios linfáticos, pacientes con tumor patológico bajo grado y pacientes de razas especiales/subgrupos de pacientes raciales (negros, hispanos, asiáticos/islas del Pacífico). En HERA (BO16348), el número de pacientes en los siguientes subgrupos es pequeño y es imposible determinar si la eficacia de estos subgrupos de pacientes es diferente de la población general: pacientes con tumor de bajo grado patológico, raza/etnia especial ( negros, hispanos), subgrupo Asia/Islas del Pacífico), o pacientes mayores de 65 años. Tabla 10 Resultados de eficacia después de la terapia adyuvante con trastuzumab para el cáncer de mama (NSAPB B31, NCCTG N9831 y HERA) Análisis exploratorio de HER2 en pacientes con NCCTG N9831 y HERA (BO16348) (datos de pruebas de laboratorio central disponibles) Efecto de la sobreexpresión o amplificación genética sobre la SSE. Los resultados del análisis se muestran en la Tabla 11. En NCCTG N9831: Sólo el subgrupo IHC 3/FISH tuvo más eventos, lo que representa 81 del número de pacientes con datos. Debido al bajo número de eventos en otros subgrupos, no se pueden sacar conclusiones firmes sobre la eficacia. En HERA (BO16348): Hay suficientes eventos para demostrar que: IHC 3 /FISH Desconocido y FISH /IHC Desconocido tienen un impacto significativo en la SSE. HERA(BO16348) incluyó a 122 pacientes de China (54 pacientes en el grupo de observación y 68 pacientes en el grupo de tratamiento con trastuzumab durante 1 año). La edad promedio de los 122 pacientes chinos fue de 46 años (rango, 26-67 años). El tipo patológico del tumor primario en la gran mayoría de los pacientes (92) fue el carcinoma ductal invasivo. El cincuenta por ciento de los pacientes tenían ganglios positivos, el 40% tenían ganglios negativos y el 10% de los pacientes no pudieron evaluar el estado de sus ganglios linfáticos porque habían recibido quimioterapia neoadyuvante. Los pacientes con receptores de estrógeno positivos representaron el 41%. Noventa y un pacientes recibieron antraciclinas como terapia adyuvante y 26 pacientes recibieron antraciclinas más taxanos como terapia adyuvante.
En el análisis de SSE de HERA (BO16348), las tasas de supervivencia libre de enfermedad a 2 años del grupo de observación y del grupo de tratamiento con trastuzumab durante 1 año en pacientes chinos fueron 81,4 y 92,9, respectivamente. El tratamiento con trastuzumab durante 1 año redujo la recurrencia de la enfermedad. en pacientes Riesgo de metástasis o muerte (HR 0,29, IC 95 0,08-1,08, p=0,0489). La tendencia del beneficio clínico de los pacientes chinos que reciben tratamiento adyuvante con trastuzumab es consistente con la eficacia general de HERA (BO16348). Ver Tabla 12. Trastuzumab más quimioterapia en cáncer de mama metastásico en un ensayo clínico controlado aleatorio (H0648g, n=469) y un ensayo clínico abierto de agente único (H0649g, n=222) Se estudiaron la seguridad y eficacia en el cáncer de mama metastásico. Ambos ensayos están dirigidos a pacientes con cáncer de mama metastásico que sobreexpresa la proteína HER2. Fueron elegibles los pacientes con tejido tumoral de grado 2 o 3 que sobreexpresa la proteína HER2 (dividido en grados 0 a 3) evaluados mediante inmunohistoquímica del laboratorio central. Tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico (H0648g) H0648g fue un ensayo clínico multicéntrico, abierto y aleatorizado realizado en 469 mujeres con cáncer de mama metastásico que no recibieron quimioterapia. Las muestras de tumores se analizan mediante IHC (ensayo de investigación clínica, CTA) y se califican en una escala de 0, 1, 2 y 3, siendo 3 la positividad más fuerte. Sólo 2 o 3 tumores positivos fueron elegibles (aproximadamente el 33% de los examinados). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir quimioterapia sola o en combinación con trastuzumab. Trastuzumab se administró como una dosis de carga inicial de 4 mg/kg por vía intravenosa, seguida de dosis de mantenimiento semanales de 2 mg/kg. Para los pacientes que han recibido antraciclinas en terapia adyuvante, la quimioterapia utiliza paclitaxel (175 mg/m2, infusión intravenosa durante al menos 3 horas, 21 días como un ciclo, al menos 6 ciclos de quimioterapia); los pacientes usan antraciclinas más ciclofosfamida (AC: doxorrubicina 60 mg/m2 o epirrubicina 75 mg/m2 + ciclofosfamida amida 600 mg/m2 , 21 días como un ciclo de tratamiento, 6 ciclos de tratamiento). En este ensayo, el 65% de los pacientes asignados al azar a quimioterapia sola recibieron trastuzumab en el momento de la progresión de la enfermedad como parte de un estudio de extensión separado. Según la conclusión del comité de revisión independiente, los pacientes asignados al azar para recibir trastuzumab y quimioterapia tuvieron una mediana de tiempo hasta la progresión de la enfermedad significativamente más larga, una mejor tasa de respuesta general (TRO) y una mediana de duración de la respuesta más larga en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia sola. Los pacientes asignados al azar para recibir trastuzumab y quimioterapia también tuvieron una mediana de supervivencia más larga (consulte la Tabla 13). Estos efectos del tratamiento se observaron tanto en pacientes que recibieron trastuzumab más paclitaxel como en pacientes que recibieron trastuzumab más AC, pero fueron mejores en el grupo de combinación con paclitaxel. Tabla 13 H0648g: Efecto del tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico Los datos de H0648g muestran que el beneficio de eficacia clínica se limita principalmente a pacientes con el nivel más alto de sobreexpresión de la proteína HER2 (3+) (ver Tabla 14). Trastuzumab se probó como agente único en un ensayo clínico multicéntrico, abierto y de un solo grupo (H0649g) en pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 que habían recibido 1 o 2 líneas previas de terapia para la quimioterapia de la enfermedad metastásica. Se inscribieron 222 pacientes, el 66 % de los pacientes había recibido previamente quimioterapia adyuvante, el 68 % de los pacientes había recibido previamente 2 regímenes de quimioterapia para tratar la enfermedad metastásica y el 25 % de los pacientes había recibido terapia mieloablativa y de reconstrucción hematopoyética previa. El paciente recibió una dosis de carga inicial de 4 mg/kg en infusión intravenosa de trastuzumab, seguida de una dosis de mantenimiento semanal de 2 mg/kg en infusión intravenosa. Según lo evaluado por un comité de evaluación independiente, la ORR (respuesta completa + respuesta parcial) fue del 14 %, con una tasa de respuesta completa del 2 % y una tasa de respuesta parcial del 12 %. Sólo se observaron respuestas completas en pacientes con metástasis tumorales limitadas a la piel y los ganglios linfáticos.
La tasa de respuesta general fue del 18 % para los pacientes cuyos tumores probaron CTA 3 y del 6 % para los pacientes cuyos tumores probaron CTA 2. Trastuzumab más capecitabina o 5-FU y cisplatino para el tratamiento del exceso de HER2 en el cáncer gástrico metastásico en un ensayo clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado (1:1), controlado y abierto (ensayo ToGA) Seguridad y eficacia expresadas en pacientes con Cáncer gástrico metastásico. El ensayo incluyó a pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica no tratados previamente. El criterio de valoración principal fue la supervivencia general. Se inscribieron un total de 594 pacientes y 314 pacientes de países asiáticos (53). El estudio se finalizó anticipadamente debido a una mejora estadísticamente significativa en los resultados en el segundo análisis intermedio planificado. ***351 pacientes aleatorizados habían muerto en el momento del análisis: 184 pacientes en el grupo de control (62,2%) y 167 pacientes en el grupo experimental (56,0%). La mayoría de las muertes están relacionadas con enfermedades cancerosas en los pacientes. La aleatorización se estratificó según los siguientes parámetros: extensión de la enfermedad (metastásica versus localmente avanzada), sitio primario (unión gástrica versus gastroesofágica), foco tumoral medible (sí versus no), estado funcional ECOG (0, 1 versus 2) y fluorouracilo (capecitabina frente a 5-fluorouracilo). Todos los pacientes tenían amplificación del gen HER2 (FISH) o sobreexpresión de HER2 (IHC 3) y también debían tener una función cardíaca adecuada (p. ej., FEVI] 50). En el grupo de tratamiento que incluía trastuzumab, se administró trastuzumab como infusión intravenosa a una dosis inicial de 8 mg/kg, con dosis posteriores de 6 mg/kg cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad. En ambos brazos del estudio, se administró cisplatino por vía intravenosa en una dosis de 80 mg/m2 como una infusión de 2 horas a partir del día 1 cada 3 semanas durante 6 ciclos. En ambos brazos del estudio, la capecitabina se administró por vía oral en una dosis de 1000 mg/m2 dos veces al día (dosis diaria total de 2000 mg/m2) durante 14 días por ciclo, *** 6 ciclos. Un tratamiento alternativo es la infusión intravenosa continua (CIV) de 5-fluorouracilo a una dosis de 800 mg/m2/día desde el día 1 al 5 cada 3 semanas durante 6 ciclos. La mediana de edad de la población del estudio fue de 60 años (rango: 21 a 83 años); 76 eran hombres; 53 eran asiáticos, 38 eran caucásicos, 5 eran hispanos y 5 eran de otras razas/etnias; 0 o 1; 82 padecían cáncer gástrico primario y 18 padecían adenocarcinoma primario de la unión gastroesofágica. De estos pacientes, 23 habían sido sometidos a gastrectomía, 7 habían recibido terapia neoadyuvante y/o adyuvante y 2 habían recibido radioterapia. El criterio de valoración principal (OS) se analizó mediante la prueba de rango logarítmico no estratificado. Los resultados finales del análisis de OS basados en 351 muertes fueron estadísticamente significativos (nivel de significación nominal 0,0193). . Consulte la Tabla 15 y la Figura 4 para obtener un resumen de los resultados de efectividad de los análisis finales y actualizados. En la Tabla 16 se proporciona un resumen de los análisis exploratorios de la SG basados en las pruebas de amplificación del gen HER2 (FISH) y sobreexpresión de proteínas (IHC) en esta población de pacientes. a En este análisis exploratorio de subgrupos, se excluyeron dos pacientes del grupo FC con FISH (pero estado IHC desconocido). b En este análisis exploratorio de subgrupos, se excluyeron 5 pacientes con FISH (pero estado IHC desconocido) en el grupo de tratamiento que contenía trastuzumab. c Incluye 6 pacientes en el grupo de quimioterapia y 10 pacientes en el grupo de trastuzumab con FISH e IHC 3, 8 pacientes en el grupo de quimioterapia y 8 pacientes en el grupo de trastuzumab con FISH e IHC 3 cuyo estado se desconoce.
Resultados de eficacia para el subgrupo chino de pacientes (fecha límite clínica 7 de enero de 2009) 15 centros de investigación en China participaron en el estudio y 614 pacientes se sometieron a pruebas de detección de HER2, con una tasa de HER2 positivo del 22,7%. Entre los pacientes chinos con HER2 positivo, 85 cumplieron los criterios de inclusión y entraron en este estudio. Hubo 36 pacientes en el grupo de trastuzumab y 49 pacientes en el grupo de quimioterapia. Sin embargo, los datos demográficos de los pacientes, las características de la enfermedad y los factores de estratificación de la aleatorización (extensión de la enfermedad, sitio de la enfermedad primaria, mensurabilidad, estado funcional ECOG y estado de la quimioterapia) estuvieron bien equilibrados entre los grupos de tratamiento. Aproximadamente el 95% de los pacientes tienen enfermedad metastásica, siendo el sitio primario el estómago (aproximadamente el 80%). Aproximadamente el 80% de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 a 1, y todos menos uno recibieron capecitabina. Los resultados mostraron que, en comparación con la quimioterapia sola, agregar trastuzumab al régimen de quimioterapia (fluorouracilo y cisplatino) en el tratamiento de pacientes chinos con cáncer gástrico metastásico HER2 positivo mejoró la supervivencia general (mediana de supervivencia 12,6 meses frente a 9,7 meses), el riesgo de muerte. en el grupo FP+H se redujo en un 28% en comparación con el grupo FP (HR 0,72; IC 95 [0,40-1,29]), lo que fue consistente con los resultados informados en la población general del ensayo ToGA (mediana de supervivencia 13,8 meses vs. 11,1 meses, HR 0,74; IC 95 [0,60～0,91]) (Tabla 17). Tabla 17 Resumen de supervivencia global (FAS) La curva de Kaplan-Meier de supervivencia global se muestra en la Figura 5. Las dos curvas básicamente mantuvieron un estado de separación durante el período de observación después de 4 meses. Figura 5 Curva de Kaplan-Meier (FAS) de supervivencia general en el subgrupo chino de pacientes. Todos los demás criterios de valoración secundarios de eficacia, como la supervivencia libre de progresión (SSP), el tiempo hasta la progresión (TTP), la tasa de respuesta, la tasa de beneficio clínico y la duración de la respuesta). han mejorado y también muestran una tendencia consistente con los resultados del análisis de la población general (Tabla 18). La expresión de HER2 es el objetivo del tratamiento con trastuzumab. Entre el subgrupo chino de pacientes, 34 pacientes con sobreexpresión de HER2 estaban en el grupo FP y 28 en el grupo FP H. La sobreexpresión de HER2 se definió mediante IHC 2 /FISH e IHC 3. Un análisis exploratorio encontró que en pacientes con sobreexpresión de HER2, la mediana de supervivencia fue de 16 meses en el grupo FP+H y de 9,7 meses en el grupo FP (HR 0,55; IC del 95 % [0,26; 1,18]). Este resultado sugiere que los pacientes con sobreexpresión de HER2 pueden obtener más beneficios clínicos del tratamiento con trastuzumab. Se informaron resultados similares en el informe de análisis general del ensayo TOGA.