Livingston era un misionero debido a que había vivido en África durante muchos años, estaba profundamente disgustado con la malvada trata de esclavos. Por ello, decidió dedicarse a la exploración, descubrir las vastas rutas comerciales interiores africanas y sustituir la trata de esclavos por el comercio legítimo.
Ya en 1841 organizó una expedición al desierto de Kalahari. En una carta a su hermana, describió su privación de agua y comida: Ayer cociné una olla de carne de rinoceronte, y por la noche: la carne todavía estaba demasiado dura para comer. Esta mañana agregué un poco de maíz a la carne y la cocí a fuego lento hasta el mediodía. Aunque el maíz estaba cocido, la carne todavía no estaba bien cocida y apenas era comestible hasta la noche. ?
En junio de 1843, llegó a una aldea de Bemanwado y el jefe le dio una gran bienvenida. Este era el lugar más poblado que Livingston había visitado después de entrar en África. Esa noche, lo despertó un espeluznante gemido. Resultó que una mujer había sido devorada por un león, y sus hijos y familiares lloraban miserablemente y gritaban su nombre. Esto entristeció a Livingston, que como misionero escribió: Nunca había oído gritos tan desesperados. Espero que este grito pueda llegar a los oídos de los cristianos. Estos nativos africanos no tienen a Dios. ¿Quién velará por sus almas después de la muerte?
Así que al día siguiente, Livingston comenzó a hablarle a la gente de Bemanvado sobre Jesucristo y Dios. Después de predicar allí por un tiempo, fue a otra aldea bakaa, que los lugareños consideraban la menos popular. Porque la gente de aquí es buena envenenando. Luego cuelga a la persona envenenada. Livingston creía que esta era una gran oportunidad para predicar y creía que Dios podría salvar sus almas.
En 1844, Livingston llegó a Mapotasa, un lugar de reunión de vida silvestre en el este de África (los leones aquí son muy famosos y, a mediados del siglo XX, se convirtió en el "santuario de leones" más grande de África). Después de llegar allí, encontró un león que había atacado repetidamente a los rebaños de los nativos, causando pánico entre los nativos. La gente comenzó a quejarse: ¿El cristianismo traído por Livingston hizo infelices a los antepasados y envió leones para castigarlos?
Después de que Livingston escuchó este rumor, comenzó a trabajar con el maestro indígena recién contratado Meibaru después de la caza del león. viaje, los nativos también lo siguieron en grupos. Mebaru levantó su arma y disparó, y la bala dio en la piedra. El león inmediatamente huyó y los nativos vitorearon. Pero pronto, dos leones más salieron corriendo de detrás de la piedra y los espectadores se dispersaron asustados. Continuaron avanzando y encontraron al león que había bajado de la montaña para matar el ganado vacuno y ovino, así que levantaron sus armas y dispararon. Aunque el león recibió un disparo, se sentó de nuevo y corrió hacia él con un rugido. Justo cuando Livingston estaba cambiando de bala, el león ya le había mordido el hombro izquierdo y el pie izquierdo. Livingston escribió más tarde: En el momento en que lo mordieron, no sintió dolor ni miedo. ?
Se cayó y abrió la boca del león con su mano derecha. Tan pronto como la boca del león se aflojó, aprovechó la situación y rodó por el suelo. Justo cuando el león estaba a punto de morder nuevamente, la bala de Mebaru alcanzó al león pero falló. El león corrió hacia Mebaru nuevamente. En este momento crítico, Livingston rápidamente disparó y mató al león. Más tarde, sus heroicas hazañas de cazar leones se extendieron por toda Sudáfrica. El hombro izquierdo de Livingston fue mordido por un león, dejando 11 profundas marcas de dientes. A partir de entonces, su mano izquierda no pudo levantar objetos pesados por el resto de su vida. Pero fue precisamente por eso que se hizo famoso en todo el mundo. Como resultó herido mientras intentaba ayudar a los nativos locales, la gente llamó a esto una "señal de amor".
En noviembre de 1853, llevó a algunos indígenas y muy poco equipo al interior de África, caminando a través de la densa y lluviosa selva virgen. El 31 de mayo de 1884 llegó a Luanda, la actual capital de Angola, y luego inspeccionó las condiciones de toda la cuenca del río Zambeze. Posteriormente, tras otros dos años de arduo viaje, llegó a la actual Mozambique el 20 de mayo de 1856, completando la primera expedición de la historia de la humanidad a través del continente africano de oeste a este. Durante esta expedición, hubo dos experiencias que fueron de lo más inolvidables para él.
El 17 de noviembre de 1855, los indígenas lo llevaron a lo que hoy es Zambia. De repente le pareció escuchar un trueno, ¡pero no había ninguna señal de lluvia! Levantó la vista, miró a su alrededor y vio la vasta niebla sobre el río Zambeze. Resultó ser una magnífica cascada, que los lugareños llamaron "Thunderbolt Fog".
Más tarde descubrió que se trataba de la cascada más grande del mundo. Livingston quedó tan encantado que la llamó "Cataratas Victoria".
El 23 de enero de 1856 entraron en la que entonces se consideraba la tribu más feroz del este de África. Los cadáveres de algunos extranjeros asesinados fueron colgados en la frontera tribal como advertencia de la muerte de los intrusos, y el aire se llenó de un fuerte olor a cadáveres. Pero no tenían otro camino a seguir y estaban enfermos y cansados. Livingston escribió: ... Los latidos del corazón de todos se aceleraban, como si estuvieran a punto de caerse. ?Afortunadamente, no hubo peligro. Cuando la gente de esta tribu supo que no eran traficantes de esclavos portugueses, los recibieron amistosamente. En el camino, otro miembro del equipo murió de una enfermedad infecciosa. En otra ocasión, un miembro de la expedición desapareció. Después de tres días de búsqueda, por las manchas de sangre se determinó que un león se lo había comido mientras iba al baño por la noche. Livingston estaba sumamente triste por la muerte de su compañero.
En mayo de 1858, la expedición llegó a la desembocadura del río Zambeze y demostró mediante un reconocimiento que el río Zambezi no podía convertirse en una ruta ideal para el comercio acuático. Debido a que Livingston continuó exponiendo y criticando las malas prácticas de la trata de esclavos portugueses durante la expedición, el gobierno portugués protestó y presionó al gobierno británico, lo que obligó al gobierno británico a ordenarle que regresara a mitad de camino.
A principios de 1866, Livingston realizó su tercera expedición a África. Esta vez, murió de una enfermedad en suelo africano y nunca regresó.
Livingston pasó 37 años viajando 30.000 millas por África y nunca disparó una bala contra ningún nativo. Fue el primer médico en adentrarse en el interior de África, la primera persona en dibujar los ríos y montañas del interior de África, y desempeñó un papel importante en el fin de la trata de esclavos. Era respetado por los africanos. Hasta el día de hoy, los africanos todavía lo llaman un "buen amigo" y también se le conoce como el "Padre de África". En la actualidad hay más de 30 lugares que llevan su nombre en el mapa de África.