En 1991 fue nombrado Ministro de Comercio Exterior.
En el año 2000, se desempeñó como Ministro de Hacienda y Crédito Público.
En 2003, Santos fue nominado por el Partido Liberal como candidato a la alcaldía de Bogotá.
En 2004 abandonó el Partido Liberal para apoyar a Uribe.
En 2005, con el apoyo del presidente Uribe, se estableció uno de los partidos gobernantes, el Partido Socialista de Unidad Nacional de Colombia.
En junio de 2006, Santos se convirtió en Ministro de Defensa de Colombia.
Santos presentó su renuncia al presidente Uribe en mayo de 2009.
El 30 de junio de 2010, Santos fue elegido Presidente de Colombia.