EGFR es un objetivo de mutación familiar para los pacientes con cáncer de pulmón. Las investigaciones muestran que más de la mitad de los pacientes con cáncer de pulmón en China tendrán mutaciones de EGFR, que es mucho mayor que en el mundo occidental. Por esta razón, la mutación EGFR se denomina "el regalo de Dios al pueblo chino". Entre las mutaciones de EGFR, las mutaciones más clásicas son la mutación L858R en el exón 19del y el exón 21, que representan el 85-90%. Además, existen mutaciones raras en el exón 3 de 18 y mutaciones refractarias en el exón 7 de 20.
? En aplicaciones clínicas reales, los pacientes con cáncer de pulmón con 19del y exón 21 L858R a menudo se agrupan y se tratan de manera uniforme. Sin embargo, con la subdivisión de subgrupos en los estudios clínicos, hemos visto que la sensibilidad de estos dos grupos a los medicamentos dirigidos al EGFR no es completamente consistente con el concepto de "clasificación y tratamiento", el EGFR más común Cómo tratar. ¿Las mutaciones 19del y L858R?
El profesor Wu Yilong del Hospital Popular Provincial de Guangdong señaló en el 17.º Foro de la Cumbre del Cáncer de Pulmón en 2020 que es necesario subdividir los dos subtipos de mutaciones sensibles al EGFR (exón 19Del y exón 21 L858R) y si van acompañados de Para las metástasis cerebrales, se administran diferentes tratamientos:
?Para los pacientes con Del19, se prefiere el TKI de segunda generación afatinib y el TKI de tercera generación osimertinib
Para L858R; mutación Para los pacientes, se prefieren el TKI de segunda generación dacomitinib, el TKI de primera generación erlotinib (Tarceva), el bevacizumab o el icotinib (Kemena);
Para el cerebro Para pacientes con metástasis, el TKI de tercera generación osimertinib y Se prefieren los TKI de primera generación, icotinib. 19 Del es diferente de L858R
Sabiendo esto, necesitas saber por qué. A continuación, te explicaré por qué se eligen diferentes opciones de tratamiento para diferentes mutaciones de EGFR.
? 1.? En términos de diferentes estructuras moleculares,
19Del está ubicado en la región de la hélice aC y L858R está ubicado en la región A-LOOP. La región puede afectar su propia fosforilación, la mutación 21 L858R puede mostrar un estado más fosforilado que 19Del y su respuesta al EGFR TKI será ligeramente peor, mientras que 19Del tiene una tasa de respuesta más alta al EGFR TKI y un mejor pronóstico.
2. Las características clínicas de los pacientes con dos tipos de mutaciones son diferentes
21 La mutación L858R combina más mutaciones en otros genes, es decir, la frecuencia de mutaciones *** es más alto en 69, la frecuencia de mutaciones *** combinadas de 19Del es 41. Cuanto mayor es la frecuencia de mutaciones combinadas, mayor es la probabilidad de resistencia. En realidad, esto explica hasta cierto punto que el mismo EGFR TKI sea menos eficaz en la población con la mutación 21 L858R que en la población 19Del. Múltiples ensayos controlados aleatorios (ECA) de gran tamaño han encontrado que los EGFR-TKI de primera, segunda y tercera generación muestran diferentes eficacias en el tratamiento de pacientes con mutaciones 19 del y 21 L858R. En general, la supervivencia libre de progresión (SSP). de los pacientes con 19 mutaciones del es ) y el beneficio de SG son significativamente mayores que los de los pacientes con la mutación 21 L858R, como se muestra en la siguiente tabla: 3. Los dos mecanismos de resistencia a los medicamentos son diferentes
Los pacientes con 19DEL tienen una mayor probabilidad de desarrollar la mutación T790M, 63vs38, por lo que es más probable que 19Del tenga una secuencia de seguimiento exitosa.
Mutación 19Del, ¿por qué se prefiere afatinib y osimertinib?
1. En comparación con la quimioterapia, el tratamiento de primera línea con EGFR-TKI prolongó significativamente la SSP, pero no se encontró ningún beneficio en la SG. Sin embargo, a través de los estudios -LUX-Lung3 y LUX-Lung 6, Se descubrió que A Fatinib es el primer fármaco dirigido que ha demostrado brindar un beneficio significativo en la SG (supervivencia general) en comparación con la quimioterapia en el grupo de pacientes Del19, especialmente en pacientes asiáticos con la mutación de deleción del exón 19 (Del19). En la población, afatinib también logró. beneficio de supervivencia general (SG). Y la seguridad es controlable. 2. Además, los pacientes con cáncer de pulmón 19del tienen más probabilidades de desarrollar la mutación T790M después de usar EGFR-TKI de primera o segunda generación. La mayoría de los datos clínicos muestran que, en comparación con el tratamiento secuencial de "primera a tercera generación", el secuencial de "segunda a tercera generación". Es más probable que se produzca el tratamiento. El período de supervivencia del régimen es más largo y los pacientes con Del19 se benefician más. ?Un estudio retrospectivo multicéntrico japonés publicado en AntiCancerRes en 2019 mostró que la ORR y la tasa de control de la enfermedad (DCR) de afatinib seguido de osimertinib eran significativamente más altas que las de los "fármacos dirigidos de primera generación seguidos de osimertinib" en el grupo "sitinib". En el grupo de tratamiento, las ORR fueron 82,9 y 53,9 respectivamente, y las DCR fueron 91,4 y 71,1 respectivamente. Además, los resultados del estudio GioTag en el mundo real muestran que la mediana de SG de los pacientes asiáticos de Del19 es cercana a los 4 años cuando se tratan con afatinib seguido de osimertinib. Por lo tanto, podemos ver en los resultados del ECA y el RWS que la eficacia del tratamiento de primera línea con afatinib es definitiva.
3. Según los resultados del estudio FLAURA, cuando la SSP de la población total era de 18,9 meses, la SSP de la mutación Del19 alcanzó los 21,4 meses, mientras que la SSP de la mutación L858R fue de solo 14,4 meses. Desde una perspectiva de seguridad, osimertinib tiene menos eventos adversos que los TKI EGFR de primera y segunda generación, es más aceptable para los pacientes y tiene mejor tolerabilidad. ?En la actualidad, osimertinib se ha comercializado en el país y en el extranjero. Las últimas directrices de la NCCN lo recomiendan como prioridad para pacientes con mutaciones de EGFR. También figura como recomendación de nivel I en las directrices de la Sociedad China de Oncología Clínica (CSCO). Por tanto, osimertinib puede ser una opción prioritaria para los pacientes con 19del, especialmente aquellos con metástasis cerebrales.
19del, afatinib u osimertinib, ¿cuál debería preferirse?
Si tienes metástasis cerebrales, no hay razón para elegir primero osimertinib. Si no tienes metástasis cerebrales, la elección del fármaco no es más que eficacia y precio. En términos de eficacia, actualmente no existen estudios comparativos sobre afatinib de segunda generación y osimertinib de tercera generación, y ambos son actualmente recomendados por el público, por lo que los datos de la investigación actual muestran que coinciden. Teniendo en cuenta los precios de los medicamentos aceptables para los pacientes, afatinib y osimertinib están actualmente incluidos en el seguro médico. Los costos específicos se muestran en la siguiente figura. Por lo tanto, el costo mensual de osimertinib es menor después del reembolso mensual del seguro médico. . Mutación L858R
¿Por qué se prefieren dacomitinib, AT e icotinib?
1. En el estudio ARCHER 1050, en comparación con gefitinib, dacomitinib tuvo una mejora en la SSP y la SG tanto para la eliminación del exón 19 como para las mutaciones sensibles a la sustitución del exón 21 L858R. Sin embargo, en el análisis de subgrupos de L858R, la mediana de SG en el grupo de dacomitinib fue de 32,5 meses, 9,3 meses más que los 23,2 meses en el grupo de gefitinib, y el riesgo de muerte disminuyó en 33,5 (HR = 0,665, bilateral P = 0,0203). ).
2. El análisis de subgrupos del estudio CTONG1509 muestra que, en comparación con erlotinib solo, el beneficio de bevacizumab combinado con erlotinib (A T) en el tratamiento de pacientes con 21L858R parece ser más significativo e independiente. hasta 19,5 meses, que es casi 10 meses más que los 9,7 meses de TKI solo. Este es también el mejor resultado logrado en estudios clínicos prospectivos del tratamiento antivascular combinado con EGFR-TKI.
3. El estudio INCREASE demostró que en pacientes con NSCLC avanzado con mutación EGFR 21L858R, la dosis doble de icotinib mostró una mejor eficacia y seguridad manejable que la dosis convencional de icotinib. En la práctica clínica, duplicar la dosis de icotinib proporciona una nueva opción de tratamiento para estos pacientes. Mutación L858R, ¿cómo elegir entre las tres grandes opciones?
1. En términos de eficacia, para pacientes con cáncer de pulmón con mutación L858R y metástasis cerebral, se prefiere Osimertinib o Kemena. Para los pacientes con cáncer de pulmón sin metástasis cerebral y mutación 21-L858R, hay tres opciones para elegir: dacomitinib, AT o icotinib. ? Entre ellos, la SSP de dacomitinib no sólo es mejor que la de otros fármacos, sino que también es el único EGFR-TKI con beneficios para la SG en la actualidad, mientras que el régimen combinado de AT puede ampliar significativamente la SSP en comparación con el fármaco único de TKI, con un máximo de 19,4 meses Se ha convertido en un régimen más adecuado para pacientes con mutación L858R, pero en el régimen combinado AT, hay significativamente más EA de grado ≥3. 2. En términos de precio, dacomitinib: 1345,05 yuanes/caja (125 mg * 21 tabletas), 1729,35 yuanes/mes después del reembolso del seguro médico. El precio unitario de dacomitinib es 5660 yuanes por caja y se utilizan 4 cajas por mes. Aún no está incluido en el seguro médico, pero también lanzó una política de asistencia al paciente: la asistencia por primera vez para pacientes de ingresos bajos y medios es "4 N (12 meses)", y la asistencia posterior es "4 Puede solicitar asistencia con. cotinib y continuar tomando el medicamento hasta que la enfermedad progrese. El costo promedio anual del tratamiento es de solo alrededor de 22.640 yuanes, y el costo promedio mensual del tratamiento es de solo 1.887 yuanes/mes. ?Erlotinib y bevacizumab: Entre ellos, se implementó bevacizumab en las negociaciones del seguro médico de 2019, el precio se redujo nuevamente a 24,92 y se incluyó en el seguro médico nacional a un precio de 1.500 yuanes el frasco (100 mg). bevacizumab La dosis convencional es de 15 mg/kg, por lo que el coste de bevacizumab para un paciente de 60 kg es de 13.500 yuanes, y después del reembolso del seguro médico (según una tasa de reembolso de 70) es de 4.050 yuanes, mientras que el coste mensual de erlotinib después del seguro médico El costo es de 729 yuanes, por lo que el costo mensual de usar el plan AT es básicamente de alrededor de 4.800 yuanes, y esto es después del reembolso del seguro médico.
Resumen:
1. Para los pacientes con cáncer de pulmón Del19, osimertinib puede ser la primera opción, seguido de afatinib.
?2. Para los pacientes con cáncer de pulmón con mutación L858R, dacomitinib o icotinib son menos costosos que A T. Además, dacomitinib es actualmente el único EGFR-TKI con beneficio para la SG, por lo que, en general, dacomitinib puede serlo. Recomendado primero.