Palacio nació en la ciudad portuaria de Blanca el 5 de febrero de 1982. A diferencia de la mayoría de los niños argentinos, Palacio estaba obsesionado con el baloncesto cuando era joven. No fue hasta los 7 años que su amigo After. El padre de Nicolás lo inscribió en el Club Bella Vista, el pequeño Palacio decidió poner en práctica su talento atlético en la cancha verde. En el Club Bella Vista experimentó, luego de entrenar en diferentes niveles, ingresó al primer equipo a los años. 17. El 4 de abril de 1999 participó en el primer partido de la región sur. El rival era el Olimbo, equipo en el que alguna vez jugó su padre José Palacio.
En 2002, el propietario del club Huracán (Huracán), Robert Tobotino, lo incorporó al equipo por 60.000 dólares. El partido contra el equipo juvenil de Antoniana fue su primera aparición nacional. Anotando 16 goles en 53 partidos antes de llevar a los Hurricanes a Primera División.
En 2003, el equipo español Racing Santander le ofreció una rama de olivo. La ciudad donde nació su abuelo Ramón, su agente Roberto De Petrie casi pagó 80.000 euros. El contrato de cesión se firmó, pero al final. la transferencia no se llevó a cabo.
En 2004, su entrenador en el Club Belvedere, Dario Benhouur, lo recomendó a Julio Falcioni y lo compró para el equipo de primera división Banfield. Marcó 13 goles en 40 partidos y empezó a ser el favorito de varios gigantes. Macri decidió traerlo a Boca luego de sopesar a Bilos y a él. El plan original de incorporarse luego de la Liga de Otoño de 2005 se presentó por motivos especiales. adelante. El 8 de junio de 2012, el Inter de Milán de la Serie A anunció oficialmente que había llegado a un acuerdo con el Génova sobre el traspaso de Palacio. Este fue también el primer fichaje realizado por los nerazzurri en el verano de 2012. El delantero argentino firmó un contrato por tres años hasta 2015.
En la primera temporada en la que Palacio fichó por el Inter de Milán marcó 12 goles en liga y se convirtió en el principal delantero del equipo. En las dos temporadas siguientes, los de Palacio también tuvieron un muy buen desempeño, marcando 17 y 8 goles respectivamente.
En la tarde del 8 de enero de 2016, el gigante de la Serie A, el Inter de Milán, anunció en su sitio web oficial que renovaría su contrato con el delantero argentino Palacio por un año hasta junio de 2017. Si Palacio completa su contrato con el Inter Milán Su contrato tendrá una duración de 35 años. Es probable que este sea su último contrato en las principales ligas europeas, y también puede ser el último contrato de su carrera.
En la temporada 2015-2016, a medida que crecía, Palacio estaba en desventaja en la competencia por el puesto principal con Icardi y Jovetic. Aunque jugó 12 veces, sus minutos de juego fueron solo 574. minutos, y en estos 12 partidos no marcó ningún gol y solo asistió a un compañero para marcar una vez.