En 1857, el anatomista y fisiólogo suizo Albert von Crick descubrió la estructura granular de las células musculares. Otros científicos encontraron la misma estructura en otras células, lo que confirma el descubrimiento de Crick. El patólogo e histólogo alemán Richard Altmann denominó a estos gránulos "bioblastos" y en 1886 inventó un método de tinción para identificarlos. Altman especula que estas partículas pueden ser bacterias independientes nacidas en la célula.
En 1898, el científico alemán Carl Benda denominó a la estructura "mitocondria" utilizando las dos palabras griegas correspondientes a "hilo" y "partícula", que todavía se utilizan en la actualidad. Un año después, la química estadounidense Leonor Michaelis desarrolló un método para teñir las mitocondrias con una solución reductora de colorante verde Janus y concluyó que las mitocondrias estaban involucradas en algunas reacciones oxidativas. El método fue publicado en 1900 y popularizado por el citólogo estadounidense Edmund Vincent Cowdery. El bioquímico alemán Otto Heinrich Warburg extrajo con éxito mitocondrias y aisló algunas enzimas respiratorias que catalizan reacciones relacionadas con el oxígeno, y planteó la hipótesis de que estas enzimas podrían ser inhibidas por el cianuro (como el ácido cianhídrico).
En los diez años transcurridos entre 1923 y 1933, el biólogo británico David Keeling exploró la base material de la cadena redox en las mitocondrias e identificó el citocromo portador de electrones en la reacción.
Warburg recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1931 por "descubrir la naturaleza y el modo de acción de las enzimas respiratorias".
Un estudio reciente de la Universidad de Virginia muestra que las mitocondrias de las células animales y vegetales son en realidad bacterias parásitas. Las primeras bacterias parásitas pueden proporcionar energía a los animales y las plantas. Existen como parásitos energéticos en las células y son muy beneficiosos para el huésped. La tecnología de secuenciación de ADN de próxima generación ha decodificado los genomas de 18 bacterias que son parientes cercanos de las mitocondrias.