La mayoría de los expertos que se dedican a la investigación de tumores creen que el cáncer es el resultado de la acumulación de mutaciones genéticas. Las mutaciones genéticas en un sentido amplio incluyen cambios genéticos a nivel de nucleótidos y cromosomas, que se manifiestan en la estructura y cantidad de los mismos. Secuencias de ADN y niveles cromosómicos, incluidas diversas mutaciones, deleciones y amplificaciones genéticas, así como deleciones, duplicaciones, translocaciones y aneuploidías cromosómicas. En los últimos 10 años, la epigenética tumoral ha logrado una serie de avances y ha entrado en la corriente principal de la biología y la medicina. Muchos autores consideran que los cambios epigenéticos forman parte del mecanismo de la carcinogénesis. Los cambios epigenéticos, al igual que la genética, pueden activar protooncogenes para convertirlos en oncogenes e inactivar la función de genes supresores de tumores (cuadro 11-1). Estos son los procesos biológicos centrales de la carcinogénesis y los resultados son los siguientes.
Existen muchos factores ambientales que provocan el cáncer, como por ejemplo factores físicos como los rayos X, los rayos ultravioleta de las radiaciones ionizantes, etc. Hay muchos factores químicos, la mayoría de los cuales existen en forma de compuestos. Los factores biológicos incluyen varios virus de ADN y ARN, algunas bacterias, hongos y parásitos. Influyen en la población expuesta a través del estilo de vida, el entorno ocupacional y el comportamiento médico, basándose en datos de carcinogenicidad en humanos (encuestas epidemiológicas e informes de casos) y animales de experimentación, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) divide los factores anteriores en cuatro grupos y cinco niveles; . Desde junio de 5438 hasta octubre de 2009, la IARC anunció oficialmente los 935 factores evaluados, de los cuales 416 son cancerígenos o posiblemente cancerígenos para los seres humanos, un aumento de 32 factores en comparación con un informe similar publicado en 2002.
Existen diferentes opiniones sobre la contribución ambiental a la tumorigénesis. En general, se cree que entre el 80 y el 90% de los tumores están estrechamente relacionados con el medio ambiente. Los principales factores son los estilos de vida poco saludables y la exposición a entornos nocivos, incluido el tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y carnes rojas, los alimentos fritos con moho, las infecciones crónicas, el mal humor y la vida estresante (estrés), la falta de actividad física y la contaminación ambiental. Una gran cantidad de evidencia muestra que alrededor del 25-30% de los tumores pueden atribuirse al tabaco, del 30 al 35% a la dieta, del 15 al 20% a infecciones y el resto a la contaminación ambiental, la radiación, el estrés y la deficiencia de actividad. Se puede observar que, en respuesta a los factores inductores de tumores antes mencionados, siempre que prestemos atención a dejar de fumar, comer menos carnes rojas, beber alcohol con moderación, evitar la luz solar directa, aumentar el consumo de frutas, verduras y cereales integrales y actividad física y recibir vacunas y exámenes físicos regulares, la mayoría de los cánceres humanos se pueden prevenir, sin embargo, en la realidad todavía existen muchos obstáculos; Superando la idea de valorar el tratamiento médico por encima de la prevención y estudiando el mecanismo de la carcinogénesis, a la humanidad todavía le queda un largo camino por recorrer en la lucha contra el cáncer.
Cambios genéticos y epigenéticos en genes comunes relacionados con el cáncer en tumores de fenotipo 1-1, como cambios genéticos en genes relacionados con el cáncer, metilación del ADN, mutaciones, pérdida alélica y
Pérdida de heterocigosidad, mutaciones hipermetilantes de RB como cerebro, mama y osteosarcomas, pérdida alélica y retinoblastoma hipermetilante, mutaciones APC, cánceres hipermetilantes de colon, intestino delgado, gástrico y tiroides, mutaciones MSH2, MLH1, cánceres hipermetilados de colon y útero, mutaciones PTEN y pérdida de heterocigosidad. Gliomas y tumores uterinos hipermetilados Mutaciones P21 (CDKN1A) Carcinomas y melanomas de células escamosas hipermetilados INK4A, pérdida de ARF Melanomas y osteosarcomas hipermetilados ATM
Además de pérdida alélica, amplificación del gen MYC del cáncer de mama y ovario hipermetilados, pulmón hipometilado, Cáncer de mama, colorrectal, cabeza y cuello.
Así como osteosarcoma con mutación de la familia RAS, cáncer de pulmón hipometilado, colon y páncreas.
Amplificación de FOS en leucemia mieloide aguda, hipometilación en osteosarcoma, amplificación de EGFR (ERBB2) en hipermetilación en glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello.
¿Y el osteosarcoma encuentra una duplicación de alelos mutantes? La aparición, el desarrollo y la desaparición del rabdomiosarcoma hipometilado amplificado por FGFR1 en el carcinoma papilar de células renales tienen sus propias leyes intrínsecas. Los factores externos son las condiciones para el cambio y los factores internos son la base del cambio. Los factores externos actúan a través de factores internos, y el proceso de cancerización no es más que eso. Aunque las causas del cáncer son en su mayoría factores ambientales, debe ser la activación de protooncogenes y la inactivación de genes supresores de tumores lo que conduce a un desequilibrio en la proliferación celular y la apoptosis y, en última instancia, forma un cáncer metastásico a través de un proceso de múltiples etapas. En este largo proceso de cancerización, el medio ambiente es la causa externa de la canceración, y los cambios genéticos y epigenéticos en los genes relacionados con el cáncer son la base o mecanismo intrínseco de la canceración. Los carcinógenos ambientales pueden hacer que las células sean cancerosas al alterar los mecanismos genéticos. La contribución relativa de ambos a la carcinogénesis puede variar según la situación específica. Por ejemplo, los factores genéticos juegan un papel importante en los síndromes de cáncer familiar, pero los factores ambientales pueden tener un cierto impacto en la edad de aparición y la condición en algunos tumores que obviamente son causados por la contaminación ambiental, aunque los factores ambientales juegan un papel importante; por un lado, el cáncer celular sólo puede ser causado a través de mecanismos genéticos; por otro lado, los polimorfismos genéticos en el metabolismo, la reparación del ADN, la función inmune y otros genes relacionados también tienen un impacto importante en la susceptibilidad a los tumores causados por carcinógenos. De lo contrario, no se puede explicar por qué algunas personas que viven en el mismo ambiente contaminado desarrollarán cáncer y otras no, y las condiciones y los efectos curativos serán diferentes. Por tanto, el cáncer es el resultado de la interacción de factores ambientales y genéticos, y su importancia relativa puede cambiar en vínculos temporales y espaciales específicos. La carcinogénesis en múltiples etapas es un concepto importante en la biología de los tumores y una de las características esenciales de los tumores. En este proceso ordenado y continuo de múltiples etapas, cada nueva etapa debe tener cambios genéticos o epigenéticos adicionales para obtener ventajas de supervivencia y expansión clonal. La naturaleza de múltiples etapas de este proceso de carcinogénesis también se refleja en los tejidos normales. varios estados malignos y fenotipos específicos entre tejidos malignos y altamente malignos.
1. Investigación con modelos animales: en 1915, las orejas de conejo se frotaron por primera vez con alquitrán de hulla repetidamente, lo que indujo con éxito cáncer de piel, lo que demuestra que los productos químicos pueden causar cáncer, el modelo de cáncer de piel de ratón establecido en 1947 todavía se utiliza; estudiar el mecanismo del cáncer de células epiteliales y evaluar el papel de los modificadores. En un modelo tradicional de carcinogénesis en dos etapas, la piel local de los ratones se trata una vez con un iniciador subcarcinogénico como el dimetilbenceno (a) antraceno DMBA, seguido de aplicaciones repetidas de tetradecanoilforbol-13-acetato TPA. A la espera de promotores tumorales, normalmente los papilomas. forma después de 3 meses. Si se interrumpe el tratamiento con TPA, los papilomas retrocederán; por ejemplo, después de que se formen los papilomas, el tratamiento con TPA se continúa durante un período de tiempo. Incluso si ya no se trata, algunos papilomas aún pueden progresar si se siguen tratando con iniciadores, sarcomas. puede ser inducido. Se puede ver que la carcinogénesis tiene un proceso de múltiples etapas continuo y relativamente distinguible; la aparición de tumores es el resultado de la interacción entre carcinógenos o iniciadores y promotores, porque en este modelo, el tratamiento con carcinógenos o promotores por sí solos no puede inducir tumores; del acelerador es importante. Una vez formado el papiloma, si se interrumpe el tratamiento con acelerador, el papiloma desaparecerá por sí solo. Al mismo tiempo, se propone que el efecto del acelerador sea reversible dentro de un cierto rango. Durante medio siglo, los investigadores han reconocido que, además de las tradicionales etapas de iniciación y promoción del tumor, la carcinogénesis también requiere la transformación y evolución adicional de las células en proliferación desde un estado benigno a uno maligno. La invasión y la metástasis son manifestaciones de nuevos cambios genéticos y epigenéticos.
Teóricamente, la cancerización se puede dividir en cuatro etapas: iniciación, promoción, transformación maligna y evolución del tumor.
2. El proceso de cancerización en múltiples etapas en la investigación de tumores humanos debe ser indirecto en la investigación en humanos. El cuerpo humano tarda entre 20 y 50 años en estar expuesto a carcinógenos hasta que se detectan clínicamente los tumores. La incidencia de la mayoría de los tumores en adultos humanos aumenta exponencialmente con la edad, lo que sugiere que la evolución del tumor requiere una serie de procesos continuos. Algunos autores creen que se requieren al menos 4-6 etapas. Este proceso de múltiples etapas ha sido bien estudiado en varios tumores del sistema digestivo. La observación histopatológica muestra que el revestimiento del tracto gastrointestinal está formado por células epiteliales intestinales únicas ancladas a la membrana basal subyacente. La hiperplasia es el cambio más temprano en el cáncer. En este momento, debido a la proliferación celular excesiva, el número de células aumenta anormalmente, pero histológicamente no hay una diferencia obvia entre el tumor y el tejido normal. La metaplasia se diferencia poco del tejido normal, pero tiene una tendencia a una mayor transformación maligna y se caracteriza por el reemplazo de capas de células normales en el tejido por capas de células ectópicas pero aún normales. La metaplasia ocurre a menudo en la zona de transición del tejido epitelial, como la unión del esófago y el estómago, el útero y el cuello uterino; un indicador temprano importante de cáncer de esófago es el esófago de Barrett acompañado de metaplasia; En este momento, las células epiteliales escamosas del esófago son reemplazadas por células epiteliales secretoras gástricas. Los pacientes con este cambio tienen un riesgo 30 veces mayor de desarrollar cáncer de esófago que las personas normales. A medida que se acumulan los cambios genéticos y epigenéticos, se producen cambios en la morfología y estructura general del tejido como hiperplasia atípica o anomalías del desarrollo. En este momento, la morfología celular es anormal, como una tinción nuclear más profunda, un aumento de la proporción nucleocitoplasmática, una mayor capacidad de división celular y un aumento significativo en el número de células. La displasia es un estado de transición entre los tumores benignos y el cáncer. Las células del tejido epitelial se expanden y crecen, y al mismo tiempo la morfología celular cambia significativamente, formando una masa visible a simple vista, llamada adenoma o pólipo. Aunque estas células a veces pueden ser muy grandes, nunca penetran la membrana basal y son tumores benignos. Si un tumor benigno adquiere más cambios genéticos, puede sufrir una transformación maligna y formar carcinoma in situ; cuando el tumor continúa evolucionando y atraviesa la membrana basal, invade la capa estromal adyacente y metastatiza a sitios distantes, se vuelve altamente maligno; tumor o tiene la capacidad de invadir y hacer metástasis del cáncer. 3. El proceso de carcinogénesis de múltiples etapas generalmente se divide en cuatro etapas: iniciación del tumor, promoción del tumor, transformación maligna y evolución del tumor. Los cambios genéticos y epigenéticos espontáneos o inducidos conducen a una mayor inestabilidad genómica, crecimiento, división y apoptosis celular incontrolados, un aumento de la malignidad durante la selección clonal y, en última instancia, la finalización del proceso de carcinogénesis. La aparición de tumores es la primera etapa del cáncer y es el resultado de un daño genético irreversible. Estos daños genéticos pueden ser espontáneos, es decir, causados por factores dentro de la célula, como errores de replicación del ADN de baja frecuencia y división cromosómica, así como el daño del ADN causado por iones de oxígeno reactivos producidos por el metabolismo celular también pueden ser causados por; diversos factores físicos, químicos y ambientales en el medio ambiente. Cambios en la estructura y secuencia del ADN causados por carcinógenos biológicos. Los carcinógenos químicos existen principalmente en forma de complejos (cuadro 11-2). Entre ellos, los carcinógenos eficaces modifican la estructura del ADN para formar aductos, que pueden provocar mutaciones durante la replicación del ADN. La investigación en modelos animales muestra que
Tabla 11-2 Ejemplos de carcinógenos químicos en humanos: carcinógenos químicos en tejidos y órganos, carcinógenos auxiliares, metales pesados en los pulmones: As, Cd, Cr, Ni, etc. Éter diclorometílico (células pequeñas y escamosas) Fumar y escape de diésel Amianto Mesotelio pleural Amianto Tabaco oral sin humo
Salsola Cal apagada [Ca(OH)2] Humo de tabaco esofágico Etanol Hígado amarillo Toxina Aspergillus B1 Virus de la hepatitis B ( angiosarcoma) Cloruro de vinilo Alcohol Vejiga Aminas aromáticas como la bencidina Leucemia linfoblástica aguda Benceno En la mayoría de los casos, la cantidad de aductos de ADN se correlaciona positivamente con los tumores inducidos, pero rara vez en ausencia de aductos inducen tumores en los tejidos. Generalmente se cree que la formación de aductos carcinógenos es una condición necesaria para la carcinogénesis química, pero no es un requisito previo suficiente para la iniciación del tumor, porque este daño genético puede restaurarse a la normalidad mediante varios sistemas de reparación del ADN en la célula; El daño al ADN, la activación de protooncogenes y la inactivación de genes supresores de tumores son los principales eventos de iniciación del tumor, lo que hace que las células iniciadoras sean propensas a la cáncer.
Promoción de tumores En la etapa de promoción de tumores, las células comienzan a crecer y dividirse más rápido bajo la influencia de promotores, y se clonan y expanden selectivamente para formar poblaciones celulares. Debido a que la tasa de mutación es directamente proporcional a la tasa de división celular, esta población de células corre el riesgo de sufrir más cambios genéticos y malignos a medida que la célula inicial se expande.
Los promotores tumorales son en su mayoría no mutágenos y no causan cáncer cuando se usan solos. Generalmente no requieren activación metabólica para ejercer sus efectos biológicos. Estos factores pueden reducir la dosis de agentes iniciadores de tumores y la latencia de iniciación del tumor en los tejidos expuestos, o aumentar la cantidad de tumores formados.
Si una sustancia o factor químico tiene efectos tanto de iniciación como de promoción del tumor, se denomina carcinógeno completo, como el benzopireno, el 4-aminobifenilo, etc.
Como acelerador, el aceite de crotón se utiliza mucho en modelos de cáncer de piel de ratón. Su principio activo es el acetato de miristanoilcelulosa (alcohol). Al activar la proteína quinasa C, fosforila sustratos clave, estimulando así una serie de cambios epigenéticos y promoviendo el crecimiento y la proliferación celular. Basándose en las características de la unión del ligando, se han identificado nuevos promotores tumorales como dioxinas, fenol, sacarina, condensado de humo de cigarrillo y fenobarbital. En los seres humanos, las hormonas cancerosas, el tabaquismo y los ácidos biliares participan en la promoción de tumores. La promoción de tumores suele ser reversible, como el daño pulmonar después de dejar de fumar.
Transformación maligna La transformación maligna es la transformación de células precancerosas a células que expresan un fenotipo maligno. Estas características malignas incluyen principalmente: ① las células no están sujetas a una regulación normal y crecen y proliferan de forma independiente (2) escapan con éxito de la apoptosis y la senescencia, y las células son inmortales (3) pierden las restricciones regionales sobre las células y tienen la capacidad de invadir y metastatizar; ④ angiogénesis autónoma, etc.
La transformación maligna de las células precancerosas requiere cambios genéticos adicionales; para que se produzca una transformación maligna de las células, la cantidad total de promotor tumoral no es tan importante como la administración repetida. Las lesiones benignas o precancerosas regresan una vez que se interrumpe la dosificación. Debido a la transformación maligna de ciertas células precancerosas, la tasa de división celular asociada con el daño precanceroso se acelerará y aumentará el número de células en división. Como resultado, la fidelidad de la síntesis de ADN se reduce, lo que lleva a nuevos cambios genéticos. Si la transformación maligna es baja, el tratamiento de células precancerosas con factores que dañan el ADN puede aumentar significativamente la transformación maligna.
Evolución tumoral La evolución tumoral incluye la expresión adicional de fenotipos malignos y la mejora de las capacidades de invasión y metástasis. Las metástasis tumorales y las células tumorales pueden secretar proteasas para invadir tejidos adyacentes, provocando que el cáncer primario supere su ocupación original. Muchos detalles de la evolución del tumor aún están bajo investigación.
La característica distintiva del fenotipo maligno es la inestabilidad genómica y la proliferación celular descontrolada y la apoptosis, durante la cual se producen muchas mutaciones, que nuevamente desencadenan la activación de protooncogenes y la pérdida de genes supresores de tumores vivos. Los protooncogenes se activan principalmente mediante dos mecanismos. Una es la mutación puntual de la familia de genes ras y posiciones específicas como el exón 12, 13, 59 o 61, la segunda es la sobreexpresión en familias de múltiples genes como myc, Her-2, raf, etc., a menudo debido al gen; Los fragmentos de amplificación o genes pasan a través de regiones promotoras fuertes adyacentes. La inactivación de genes supresores de tumores a menudo pasa por mecanismos duales, como la mutación puntual más común del primer alelo, y el segundo alelo se inactiva mediante deleciones, mutaciones genéticas por recombinación, segregación cromosómica y cambios epigenéticos. En algunos genes supresores de tumores, pueden ser dos mutaciones o cambios epigenéticos los que permiten que las células cancerosas evolucionadas obtengan ventajas de crecimiento y capacidades de invasión local y, finalmente, metastaticen y se propaguen a largas distancias.
4. La carcinogénesis es un proceso multicanal.
La complejidad del proceso de carcinogénesis también se refleja en la existencia de diversas vías genéticas alternativas durante el proceso de carcinogénesis, que finalmente forman tumores altamente malignos.
La mayoría de estudios actuales demuestran que la mayoría de los tumores son de origen unicelular, es decir, las células hijas de las células que inician la carcinogénesis y la expansión clonal sufren cambios genéticos y epigenéticos, dando como resultado un conjunto de protooncogenes. Activación y supresión de genes inactivadores de tumores. Estos cambios genéticos, que desempeñan un papel importante y crítico en el proceso de carcinogénesis, ocurren en un tiempo y una secuencia determinados, constituyendo la vía genética del cáncer. Debido a diferentes combinaciones del tipo, número y momento de los cambios clave anteriores, existen múltiples vías genéticas alternativas (múltiples vías) para la carcinogénesis, que no sólo producen diferentes tipos de cáncer, sino que también hacen que diferentes individuos padezcan el mismo tipo. de cáncer tienen diferentes neoplasias malignas. Las características biológicas forman un perfil molecular que se espera prediga el comportamiento clínico de los tumores.
La investigación sistemática sobre las vías genéticas del cáncer colorrectal puede reflejar el proceso de comprensión gradual del problema. Basado en investigaciones iniciales, se propuso un modelo de evolución lineal, que es la conocida vía genética del cáncer colorrectal:
Células normales → APC deshabilitado → K-ras habilitado → Gen supresor de tumores 18q deshabilitado → p53 deshabilitado → cáncer colorrectal.
Investigaciones posteriores demostraron que este modelo era demasiado simplista. De hecho, los cánceres colorrectales que se desarrollan de esta manera representan sólo un pequeño porcentaje de todos los cánceres colorrectales. Se cree que existen al menos tres patrones diferentes de cáncer colorrectal: CIN, MSI y CIN-MSI (cuadro 11-3).
Tabla 11-3 Principales vías genéticas de los tipos de inestabilidad del genoma del cáncer colorrectal CIN MSI CIN-MSI Cariotipo Aneuploidía/poliploidía Casi diploidía Células somáticas comunes
Mutación/inactivación de APC, KRAS, SMAD4
Mutaciones TP53 tgfrii, igffiir, bax, braf, msh3, msh6, e2f4APC, KRAS Mutaciones SMAD4 y TP53 APC, mutaciones KRAS y familias relacionadas con vías.
FAP (defecto APC) HNPCC (principalmente a través de defecto MSH2 o MLH1; raro
¿Es espectro de defecto MSH6, PMS2 o PMS1/defecto MMR) (defecto MUTYH/defecto BER) Nota: Inestabilidad cromosómica Inestabilidad cromosómica CIN, Inestabilidad de microsatélites MSI.
Con el desarrollo de la epigenética, algunos autores han integrado recientemente los avances de la investigación de la genética y la epigenética y han propuesto que existen al menos tres vías genéticas diferentes en el cáncer colorrectal esporádico, con diferentes características cancerosas previas y respuesta. al tratamiento. Las lesiones precancerosas son adenoma serrado y adenoma tubular respectivamente. Existen diferencias obvias en los cambios genéticos entre los dos: la primera es la mutación del gen BRAF y MSI, los cambios epigenéticos CIMP (fenotipo de metilación de isla CpG, fenotipo de metilación de isla CpG) son positivos; APC, mutación del gen P53, cis y CIMP negativos; la evolución del adenoma velloso es compleja, en ocasiones las lesiones precancerosas también pueden ser adenoma serrado, principalmente mutación del gen RAS, APC, ocasionalmente tienen mutaciones del gen BRAF y son CIMP positivos. El cáncer colorrectal formado de estas tres formas responde de manera diferente al tratamiento, por lo que el pronóstico también es diferente. Se estima que la incidencia de estas tres vías en el cáncer colorrectal es: 10-20% en adenomas serrados, 10-30% en adenomas vellosos y 50-70% en adenomas tubulares. Los cambios genéticos y epigenéticos en los genes relacionados con el cáncer están involucrados en el proceso de múltiples etapas del cáncer gástrico humano, formando dos tipos histológicos diferentes: el cáncer gástrico bien diferenciado o de tipo intestinal y el cáncer gástrico pobremente diferenciado o difuso, con diferentes vías de carcinogénesis. dividido además en tres vías genéticas diferentes. Tomando la metilación del ADN como indicador, en la etapa temprana del cáncer de orofaringe, existen dos vías moleculares diferentes basadas en el tabaquismo y la infección viral.
En resumen, las causas del cáncer son muy complejas y diversas, e incluyen factores físicos, químicos y biológicos. Hay cientos de sustancias químicas cancerígenas por sí solas; la carcinogénesis implica cambios en múltiples genes relacionados con el cáncer. De hecho, se pueden detectar decenas o más cambios genéticos en el tejido canceroso. Actualmente es imposible determinar si cada cambio genético es primario o secundario al cáncer. Diferentes combinaciones de cambios genéticos relacionados con la etiología del cáncer constituyen diferentes vías genéticas de carcinogénesis, y los estudios existentes también han revelado que su diversidad de tumorigénesis es un sistema microevolutivo; Bajo la selección de factores ambientales internos y externos, inevitablemente se producirán células cancerosas más diversas y más malignas. Se puede observar que la carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas muy complejo y diverso, que determina la naturaleza refractaria del cáncer en etapa avanzada y la importancia de la prevención y el tratamiento tempranos. Además de la investigación a largo plazo sobre los mecanismos de carcinogénesis y la prevención y el tratamiento de tumores, los seres humanos se enfrentan a enormes desafíos.