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Naturaleza Nicho fibrótico en cirrosis a nivel unicelular. El artículo relacionado se publicó en línea en "Nature" el 9 de octubre de 2019.
Para obtener información directamente relevante sobre la patogénesis a nivel celular e informar el diseño del tratamiento, analizaron los transcriptomas de más de 100.000 células individuales humanas, lo que dio como resultado hígados humanos cirróticos y sanos. Definición molecular de los tipos de células no parenquimatosas presentes. en .
Identificaron un nuevo subconjunto de macrófagos TREM2 CD9 asociados a cicatrices que se expande en la fibrosis hepática, se diferencia de los monocitos circulantes y tiene efectos profibróticos. También definen nuevas células endoteliales ACKR1 y PLVAP que se expanden en la cirrosis, están restringidas morfológicamente por las cicatrices y mejoran el tráfico de leucocitos.
El nuevo modelo multilinaje de ligando-receptor de interacciones entre macrófagos asociados a cicatrices, células endoteliales y células mesenquimales productoras de colágeno PDGFRα revela mecanismos que incluyen TNFRSF12A, PDGFR y NOTCH que señalan la actividad intrascar de varias vías profibróticas.
Su trabajo analiza las bases celulares y moleculares imprevistas de la fibrosis en órganos humanos a nivel unicelular y proporciona el marco conceptual necesario para descubrir objetivos terapéuticos racionales para la cirrosis.
Se informa que actualmente no existe una terapia antifibrosis hepática eficaz para tratar la cirrosis, que es la principal causa de muerte en todo el mundo.
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● Estudio que decodifica la hematopoyesis del hígado fetal
Sam Behjati, Elisa Laurenti, Sarah A. Teichmann, Universidad de Cambridge y Muzlifah Haniffa, Un equipo de investigación de la Universidad de Newcastle, Reino Unido, colabora para decodificar la hematopoyesis del hígado fetal humano. El resultado de esta investigación se publicó en línea en "Nature" el 9 de octubre de 2019.
Los investigadores realizaron la secuenciación del transcriptoma unicelular de aproximadamente 140.000 células de hígado y 74.000 de piel, así como de células de riñón y saco vitelino para determinar la composición de la sangre humana y las células inmunitarias durante el desarrollo.
Los investigadores infieren trayectorias de diferenciación a partir de células madre hematopoyéticas y células progenitoras multipotentes y evalúan el impacto de los microambientes tisulares en la sangre y el desarrollo de las células inmunitarias.
La investigación revela eritropoyesis fisiológica en la piel fetal y la presencia de mastocitos, células asesinas naturales y precursores de células linfoides innatas en el saco vitelino.
El estudio también demostró cambios en el componente hematopoyético del hígado fetal durante el embarazo, lejos de las principales células eritroides, acompañados de cambios paralelos en el potencial de diferenciación de HSC/MPP. verificación.
El mapa completo de la hematopoyesis del hígado fetal revelado por este estudio proporciona un modelo para estudiar enfermedades sanguíneas e inmunes pediátricas y proporciona una referencia para el potencial terapéutico de HSC/MPP.
La hematopoyesis determinada en el hígado fetal apoya la autorrenovación y la diferenciación de las células madre hematopoyéticas y las células progenitoras multipotentes, pero su papel en los humanos aún no está claro, afirman los investigadores.
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● El nuevo descubrimiento puede utilizarse como tratamiento potencial para el melanoma
Robert K. Bradley Group del Fred Hutchinson Cancer Center en Seattle, En colaboración con el grupo de Omar Abdel-Wahab en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, descubrieron la destrucción de complejos BAF atípicos en el cuerpo de empalme en el cáncer y propusieron un método de tratamiento para un tipo de progresión tumoral basado en este mecanismo. El resultado de esta investigación se publicó en línea en "Nature" el 9 de octubre de 2019.
Los investigadores combinaron el análisis de empalme pan-cáncer con cribado CRISPR de enriquecimiento positivo para optimizar los cambios de empalme que promueven la tumorigénesis.
El equipo de investigación informa que diversas mutaciones de SF3B1 convergen en la represión de BRD9, un componente central del complejo de remodelación de cromatina BAF atípico recientemente descrito que también contiene GLTSCR1 y GLTSCR1L57. El mutante SF3B1 reconoce puntos de ramificación intrónicos profundos y aberrantes dentro de BRD9, lo que induce la encapsulación de exones tóxicos derivados de elementos retrovirales endógenos y la posterior degradación del ARNm de BRD9.
La eliminación de BRD9 provocó la reducción de BAF no canónico en loci relacionados con CTCF y promovió el desarrollo de melanoma. BRD9 es un potente inhibidor del melanoma uveal, y corregir el empalme incorrecto de BRD9 en células mutantes SF3B1 mediante oligonucleótidos antisentido o mutagénesis mediada por CRISPR puede inhibir el crecimiento tumoral.
Se ha informado que SF3B1 es el factor de empalme de ARN mutado con mayor frecuencia en el cáncer, pero se sabe poco sobre el mecanismo por el cual las mutaciones de SF3B1 promueven tumores malignos.
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● Mutaciones de alta frecuencia en el ARN del espliceosoma U1 en el cáncer
Investigación del grupo de investigación Lincoln D. Stein de la Universidad de Toronto en Canadá demostró que el ARN somático de empalme U1 está mutado en una variedad de cánceres. Los resultados de la investigación se publicaron en línea en "Nature" el 9 de octubre de 2019.
Reportaron una alta frecuencia de mutaciones somáticas de Agt;C en la tercera base del ARNsn U1 en varios tipos de tumores. La función principal de U1 es identificar, mediante emparejamiento de bases, mutaciones 5C asociadas con el alcoholismo en el carcinoma hepatocelular y subtipos agresivos no mutados del gen IGHV en la leucemia linfocítica crónica.
Las mutaciones U1 también pueden conferir de forma independiente un mal pronóstico en pacientes con LLC. Su estudio demuestra uno de los primeros impulsores no codificantes del ARN espliceosómico, revela un nuevo mecanismo de empalme aberrante en el cáncer y puede representar un nuevo objetivo terapéutico.
Sus hallazgos también sugieren que el descubrimiento de impulsores debería extenderse a regiones genómicas más amplias.
Se informa que el cáncer es causado por cambios en el genoma llamados conductores. Se conocen cientos de impulsores de genes codificantes, pero a pesar de búsquedas intensivas, hasta la fecha sólo se han descubierto un puñado de impulsores no codificantes.
Recientemente la atención se ha centrado en el papel del empalme alterado del ARN en el cáncer. Aunque las mutaciones conductoras que conducen a un empalme aberrante de múltiples tipos de transcripciones se han encontrado solo en factores de empalme que codifican proteínas, se han demostrado en múltiples tipos de cáncer.
Por el contrario, debido a los desafíos combinados de caracterizar los impulsores del cáncer no codificantes y la naturaleza repetitiva de los genes de ARNsn, las alteraciones relacionadas con el cáncer en los componentes no codificantes del espliceosoma, una serie de pequeños ARN nucleares , han sido poco estudiados.
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● Las mutaciones del ARN no codificante pueden causar meduloblastoma Shh
Recientemente, el grupo de investigación de Michael D. Taylor en el Hospital for Sick Children de Canadá Se ha descubierto que las mutaciones recurrentes no codificantes del ARNsn U1 impulsan el empalme críptico en el blastoma Shh. El 9 de octubre de 2019, la revista académica de renombre internacional "Nature" publicó este resultado en línea.
Los investigadores informan mutaciones altamente recurrentes en puntos críticos en el ARN nuclear pequeño espliceosómico U1 en aproximadamente el 50% de los meduloblastomas Sonic hedgehog que están ausentes en otros subtipos de meduloblastoma.
Esta mutación del punto de acceso del ARNsn U1 se encontró en menos del 0,1% de 2.442 cánceres en otros 36 tipos de tumores. Esta mutación, que ocurre en el 97 por ciento de los adultos y el 25 por ciento de los adolescentes, está en gran medida ausente en el bebé Shh-MB.
Las mutaciones U1-snRNA ocurren en la región de unión del sitio de empalme 5, y los tumores mutantes de snRNA interrumpen significativamente el empalme del ARN con un exceso de 5 eventos de empalme crípticos. El empalme alternativo mediado por ARNsn U1 mutado inactiva genes supresores de tumores y activa oncogenes, que son nuevos objetivos para la terapia y contribuyen a mutaciones altamente recurrentes y específicas de tejido de genes no codificantes de proteínas en el cáncer.
Se ha informado que las variaciones somáticas recurrentes de un solo nucleótido en el cáncer están restringidas en gran medida a genes que codifican proteínas y son raras en la mayoría de los cánceres infantiles.
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"British Medical Journal"
● Asociación entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y el riesgo de infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular
Un nuevo estudio del grupo de investigación Naveed Sattar del Centro Médico de la Universidad Erasmus en Rotterdam, Países Bajos, analizó la asociación entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y el riesgo de infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular. El artículo relacionado se publicó en línea en el British Medical Journal el 8 de octubre de 2019.
El equipo de investigación recopiló bases de datos electrónicas de salud básica basadas en la población de cuatro países europeos antes del 31 de diciembre de 2015, incluidas 1.542.672 personas en Italia, 2.225.925 personas en los Países Bajos, 5.488.397 personas en España y 12.695.046 personas en los Países Bajos. Reino Unido. Se siguió a 120.795 pacientes diagnosticados con NAFLD o esteatohepatitis no alcohólica durante un promedio de 2,1 a 5,5 años.
Después de ajustar por edad y tabaquismo, en comparación con los controles emparejados, los pacientes con NAFLD o NASH tenían un índice de riesgo de 1,17 para IAM y un índice de riesgo combinado de 1,18 para accidente cerebrovascular.
En el grupo con datos de factores de riesgo más completos, después de ajustar por presión arterial sistólica, diabetes tipo 2, niveles de colesterol total, uso de estatinas e hipertensión, el IAM en pacientes con NAFLD o NASH fue. 1,01 para carrera y 1,04 para carrera.
En resumen, entre 17,7 millones de pacientes sometidos a atención de rutina, un diagnóstico de NAFLD no se asoció con el riesgo de IAM o accidente cerebrovascular después de excluir los factores de riesgo cardiovascular. La evaluación del riesgo cardiovascular en adultos con EHGNA es importante, pero no es necesario realizarla de forma especial.
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● Científicos chinos evalúan sistemáticamente la eficacia del tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas
El grupo de investigación del profesor He Jianxing en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou Se realizó una revisión sistemática y un metanálisis en red sobre la eficacia y seguridad de los tratamientos de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico avanzado. El resultado de esta investigación se publicó en línea en el British Medical Journal el 7 de octubre de 2019.
El equipo de investigación buscó en bases de datos conocidas como PubMed, Embase, Cochrane Central Controlled Trials Register y ClinicalTrials.gov documentos que cumplieran con los criterios antes del 20 de mayo de 2019.
Todos los estudios seleccionados compararon más de dos terapias en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC avanzado con mutación de EGFR e informaron al menos uno de los siguientes indicadores de resultados clínicos: supervivencia libre de progresión, supervivencia general , tasa de respuesta objetiva y grado 3 y las reacciones adversas anteriores.
Los 18 ensayos elegibles incluyeron 4628 pacientes y 12 tratamientos: inhibidores de la tirosina quinasa EGFR, quimioterapia basada en pemetrexed, quimioterapia sin pemetrexed y terapia combinada.
En comparación con la quimioterapia con gefitinib y pemetrexed, osimertinib mostró la supervivencia libre de progresión más favorable, que fue significativamente mejor que dacomitinib, afatinib y erlotinib, icotinib, quimioterapia basada en pemetrexed, quimioterapia sin pemetrexed. afatinib, cetuximab y gefitinib-pemetrexed.
Osimertinib y gefitinib combinados con quimioterapia basada en pemetrexed también fueron ampliamente comparables en proporcionar el mejor beneficio de supervivencia general.
Sin embargo, la terapia combinada causa una mayor toxicidad, especialmente erlotinib y bevacizumab, que pueden conducir fácilmente a eventos adversos graves de grado 3 o superior.
Los diferentes EGFR-TKI muestran diferentes perfiles de toxicidad. El análisis de subgrupos de los dos tipos de mutaciones más comunes del EGFR mostró que osimertinib se asoció con una mejor supervivencia libre de progresión en pacientes con deleciones del exón 19, mientras que gefitinib y pemetrexed se asociaron con una mejor supervivencia libre de progresión en pacientes con mutaciones Leu858Arg. mejor supervivencia libre de progresión.
En conclusión, en comparación con otros tratamientos de primera línea, la quimioterapia con osimertinib y gefitinib-pemetrexed puede mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general de los pacientes con NSCLC avanzado con mutación de EGFR.
Para los pacientes con deleciones del exón 19 y mutaciones de Leu858Arg, osimertinib y gefitinib más quimioterapia con pemetrexed tienen la mejor supervivencia libre de progresión.
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● Revisión sistemática de modelos de predicción de pronóstico para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Sistema del equipo de investigación Evangelos Evangelou, Facultad de Medicina, Universidad de Ioannina, Grecia Se analizan y evalúan críticamente modelos predictivos para el pronóstico en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El resultado de esta investigación se publicó en línea en el "British Medical Journal" el 4 de octubre de 2019.
El equipo de investigación buscó sistemáticamente 228 documentos elegibles, describiendo el desarrollo de 408 modelos de pronóstico, la validación externa de 38 modelos y la validación de 20 modelos de pronóstico para enfermedades distintas de la EPOC.
Se construyeron 408 modelos de pronóstico en tres entornos clínicos: 239 para pacientes ambulatorios, 155 para pacientes hospitalizados y 14 para pacientes de urgencias.
Entre los 408 modelos de pronóstico, los criterios de valoración más comunes fueron la mortalidad, la exacerbación de la EPOC y el riesgo de rehospitalización.
En general, los predictores más utilizados fueron la edad, el volumen espiratorio forzado en un segundo, el sexo, el índice de masa corporal y el tabaquismo. De los 408 modelos de pronóstico, 100 fueron validados internamente y 91 probaron modelos desarrollados calibrados.
No se pueden mostrar 286 modelos, y solo se pueden mostrar 56 modelos con ecuaciones completas. El modelo estadístico C puede discriminar 311 modelos.
Treinta y ocho modelos fueron validados externamente, pero sólo 12 de ellos fueron validados por un equipo completamente independiente. Sólo siete modelos de pronóstico tuvieron un riesgo general de sesgo bajo.
En resumen, este estudio realizó una delimitación y evaluación detallada de los modelos de predicción de pronóstico para pacientes con EPOC y encontró que su proceso de desarrollo tenía algunas fallas metodológicas y la tasa de validación externa era baja.
Las investigaciones futuras deberían tener como objetivo mejorar estos modelos existentes mediante actualización y validación externa, y evaluar su seguridad, eficacia clínica y rentabilidad en la práctica clínica.
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