En 1978, Furochott et al. de la Universidad Estatal de Nueva York descubrieron por casualidad que Ach tenía un efecto relajante en anillos aórticos aislados de conejo con endotelio intacto, mientras que tenía un efecto contráctil en espirales sin endotelio. tiras. Posteriormente se demostró que la Ach actúa sobre las células endoteliales y produce un factor de difusión llamado factor vasodilatador dependiente de células endoteliales (EDRF). Posteriormente se demostró que el EDRF es NO.
El NO utiliza L-Arg como sustrato. , generado bajo la catálisis de la óxido nítrico sintasa (NOS). Se ha demostrado experimentalmente que la NOS es NADPH-diaforasa. Esta enzima tiene tres subtipos según su origen celular y tisular: NOS neuronal (nNOS); Los dos primeros pueden expresarse en células en condiciones fisiológicas y son dependientes de iones de calcio y calmodulina, denominados colectivamente NOS estructurales (cNOS). Este último es independiente del calcio y puede expresarse en grandes cantidades cuando se estimulan las células. Dado que el NO se difunde rápidamente y se degrada fácilmente, su sitio de síntesis suele estar representado por el sitio de distribución de NOS. Utilizando inmunohistoquímica e histoquímica de NADPH-diaforasa, se descubrió que las células positivas para NOS se distribuyen en muchas partes de los animales vertebrados, como el cerebro, el tracto gastrointestinal, los pulmones, el sistema cardiovascular, el útero, los ovarios, los macrófagos e incluso las células del músculo esquelético. Como molécula liposoluble de bajo peso molecular, el NO actúa sobre los tejidos y células circundantes en forma de difusión después de su producción. Su "receptor" es el ion hierro ferroso en algunas enzimas u otras moléculas. Cuando el NO se combina con el ion hierro de la guanilil ciclasa (GC), la GC se activa, lo que produce una serie de efectos biológicos.
El NO es como un “arma de doble filo” en el organismo, desempeñando un doble papel. La liberación de una cantidad adecuada de NO puede provocar una serie de efectos fisiológicos en los organismos, mientras que la liberación excesiva o insuficiente de NO puede producir una serie de efectos patológicos y perjudicar la salud humana.
El NO es un transmisor muy atípico del sistema nervioso central y periférico porque no está empaquetado en vesículas sinápticas ni se libera por granulación celular, ni actúa sobre los receptores de superficie típicos, pero desempeña un papel en ellos. aprendizaje y memoria debido a su rápida difusión y larga distancia de conducción. Al mismo tiempo, como vasodilatador, el NO juega un papel importante en la actividad de los grandes vasos sanguíneos del cerebro en el estado fisiológico del cuerpo humano. La producción o liberación excesiva de NO exógeno o endógeno es neurotóxica. Parte de la razón es que el NO puede interactuar con los aniones superóxido (ONOO.) para formar iones peroxinitrito (ONOO.) y reacciones en cadena posteriores, los más tóxicos NO2 y OH. .
El NO regula el flujo de los vasos sanguíneos, la velocidad del flujo y la resistencia vascular en condiciones fisiológicas, y puede prevenir la agregación y adhesión plaquetaria. Por lo tanto, la cantidad de NO cambia en la disfunción de las células endoteliales causada por la aterosclerosis (EA), la isquemia y la hipoxia, la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva.
En los últimos años, los estudios han encontrado que existe una alta distribución de actividad de NOS en la retina, músculos ciliares, etc. El NO, como mensajero intercelular, puede tener efectos en el sistema visual, como regular las reacciones luminosas y la actividad de las células ganglionares, regular la circulación microvascular, etc.
Una cantidad adecuada de producción de NO puede regular la excreción de agua y sodio y la presión capilar glomerular, y controlar el flujo sanguíneo de la papila renal. La producción de grandes cantidades de NO también puede causar daño al tejido renal. La nefropatía diabética y la nefropatía séptica están relacionadas con cambios en los niveles de NO.
El NO juega un papel importante en la regulación de la secreción gastrointestinal y la motilidad gastrointestinal. El NO es un factor vasodilatador endógeno que puede regular el tono vascular y la continuidad endotelial junto con el agente angiotensina endotelina-1 ***, relajar eficazmente los vasos sanguíneos, aumentar el flujo sanguíneo y desempeñar un papel directo en el mantenimiento de la integridad y la defensa de la mucosa. role. El NO es un neurotransmisor no colinérgico ni adrenérgico que provoca la relajación de algunos músculos lisos. Por ejemplo, experimentos in vivo han demostrado que la relajación del esfínter esofágico inferior (EEI) en zarigüeyas causada por el nervio vago, el reflejo de relajación receptivo gástrico en ratas y perros y la inhibición de la actividad del esfínter pilórico en perros están mediados por NO. . La liberación excesiva de NO puede provocar trastornos de la motilidad gastrointestinal y diversas úlceras gastrointestinales.
Cuando los macrófagos y neutrófilos se activan, pueden expresar una gran cantidad de NOS y producir una gran cantidad de NO. El exceso de NO tiene un efecto citotóxico y puede matar bacterias intracelulares, parásitos y células tumorales. Estudios recientes han demostrado que los macrófagos activados pueden destruir las células normales de los islotes tanto in vivo como in vitro, y este daño está mediado por el NO.
Las altas concentraciones de NO pueden dañar directamente el ADN y otras enzimas que contienen FeS; también pueden activar la guanilil ciclasa en los tejidos circundantes, aumentando los niveles de cGMP y provocando efectos tóxicos. Investigaciones adicionales han demostrado que el NO no es sólo una molécula efectora de la inmunidad tumoral y la inmunidad microbiana, sino también una molécula reguladora de una variedad de células inmunes. El NO no solo puede inhibir la proliferación de linfocitos T, inhibir la respuesta de anticuerpos e inhibir la reacción de los mastocitos, sino que también puede promover la actividad de las células NK, activar las células mononucleares de sangre periférica y regular los linfocitos T. Por tanto, el NO es otra molécula inmunomoduladora recientemente descubierta.