1. Definición de excipientes
Con el fin de mantener la estabilidad, seguridad u homogeneidad en la formación del preparado del producto, o adaptarse a las características del preparado para favorecer la disolución y liberación sostenida de las sustancias. añadidos para otros fines se denominan excipientes.
El punto (3) de los Principios Generales de Preparaciones de la Preparación Japonesa (Código Japonés) tiene las siguientes disposiciones: Además de sustancias especialmente especificadas durante la preparación, con el fin de garantizar las propiedades y la calidad de la preparación durante el proceso de almacenamiento y para mejorar el cumplimiento de la preparación,
también se pueden agregar excipientes, estabilizantes, conservantes, tampones, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, emulsionantes, fragancias, cosolventes y colorantes, según sea necesario. , espesante y otros excipientes. Sin embargo, estos excipientes no deben afectar la dosis del preparado, ni afectar la eficacia ni las pruebas del preparado. Esta regulación requiere que incluso si la estabilidad y solubilidad del preparado preparado agregando excipientes son buenas, si el efecto no puede ejercerse completamente, o su seguridad se ve afectada, y el juicio de calidad del producto se ve afectado
No se permite su uso. Por lo tanto, además de las características del excipiente en sí, la evaluación de los excipientes también debe combinarse con la evaluación general del preparado que contiene el excipiente.
2. “Diccionario de Aditivos para Productos Médicos” (Manual de Excipientes)
El “Diccionario de Aditivos para Productos Médicos” contiene los excipientes existentes y se han confirmado sus usos y dosificaciones, etc., se han aprobado los contenidos registrados bajo los nombres de los excipientes.
3. Precauciones en el uso de excipientes en preparados farmacológicos
1. Los excipientes añadidos tienen actividad física.
Los ingredientes se suelen añadir por necesidades técnicas de la preparación son: Los excipientes y los ingredientes que deben agregarse para lograr efectos fisiológicos son ingredientes activos. Si es necesario agregar un determinado excipiente debido a la tecnología de preparación y el excipiente en sí tiene actividad física, pero siempre que su dosis no alcance la dosis que muestra el efecto del ingrediente, aún puede considerarse un excipiente. Sin embargo, cuando la dosis de los excipientes es similar a la dosis (la dosis diaria es 1/5 del límite inferior de la dosis diaria estándar), se considera un ingrediente activo.
Además, al utilizar ingredientes con actividad física como excipientes, el producto no debe implicar ni etiquetar los efectos de dichos ingredientes.
2. Añadir excipientes para el primer uso.
Para los excipientes, es necesario realizar una investigación sobre si se utilizan en el producto antes de su uso para comprender completamente su seguridad. El "Diccionario de aditivos médicos" tiene un importante valor de referencia para juzgar si existen precedentes para el uso de excipientes.
Si los excipientes a utilizar no están incluidos en el “Código de Aditivos Médicos”, el solicitante debe investigar su uso porque algunos excipientes tienen alias, primero debe comunicarse con la autoridad de control de drogas para confirmar si están registrados bajo alias; >
Libro. Las aplicaciones que no tengan precedentes de uso; o las aplicaciones donde sí existan precedentes de uso, pero la ruta sea diferente o la dosis exceda la dosis precedente, se gestionarán como nuevos excipientes.
3. Excipientes con restricciones en cuanto a vía de administración, forma farmacéutica, etc.
3.1 Sal del ácido edetato (EDTA)
3.1.1 dosis de Edetato ácido Excepto el calcio sódico y el edetato disódico, en principio no se debe utilizar ninguno. Sin embargo, para productos que no se usan continuamente durante mucho tiempo (como los agentes de contraste yodados), se debe realizar una evaluación integral basada en la seguridad y necesidad de usar los excipientes.
3.1.2 Preparados orales: Se aconseja no utilizar otros preparados orales excepto edetato sódico cálcico.
3.1.3 Formas farmacéuticas externas (excluidos los adyuvantes con el fin de mejorar la absorción): se pueden añadir para su uso.
3.2 Polivinilpirrolidona (PVP)
No se utilizará la dosis 3.2.1 (muscular, subcutánea, intravenosa).
3.2.2 Se pueden utilizar preparados orales y preparados oftálmicos.
3.3 Pentaclorofenol (PCP): No se permite el uso de preparados orales ni preparados externos.
3.4 Tiourea: No se permite el uso de preparados orales, preparados tópicos ni productos farmacéuticos.
3.5 Compuestos de mercurio
3.5.1 No se utilizará cloruro aminomercúrico.
3.5.2 Otros compuestos de mercurio: No se permite el uso de preparados orales ni comprimidos.
En principio no está permitido su uso, salvo preparados externos que no pueden sustituirse por otros excipientes por requisitos de formulación, seguridad y razones suficientes.
3.6 Cloroformo
No debe utilizarse, excepto para reactivos de diagnóstico no utilizados directamente sobre el cuerpo humano.
4. Pigmento de alquitrán
El pigmento de alquitrán utilizado en los productos deberá cumplir con la normativa sobre pigmentos de alquitrán que se pueden utilizar en productos anunciada por el Ministerio de Salud y Bienestar. Al describir la apariencia del producto, el tono del color del producto terminado debe ser claro y no es necesario indicar qué tipo de pigmento se utiliza. Además, la "Convención sobre aditivos alimentarios" también contiene colorantes alimentarios, algunos de los cuales son iguales a los pigmentos de alquitrán que se pueden utilizar en los alimentos. Sin embargo, incluso si se utilizan los pigmentos de la "Convención sobre aditivos alimentarios", la dosis es la misma. deberá cumplir con lo establecido en la orden provincial e indicar la cantidad de pigmento en la columna de costo de la solicitud.
No se permite agregar pigmentos con fines colorantes al agente. Cuando se deben agregar pigmentos, se deben explicar las razones.
5. Especias
Cuando la cantidad de especias añadidas sea inferior al 0,1% del peso total, sólo será necesario indicar el nombre del ingrediente como especias (cantidad en trazas), y no es necesario especificar límites ni métodos de inspección específicos. En cuanto al tipo de fragancia de las especias, puede indicar especias (fragancia de rosas) o simplemente especias.
Cuando la cantidad añadida de especias supere el 0,1% del peso total, además de indicar claramente el nombre del ingrediente y la dosis, también se deberán aclarar los límites específicos y los métodos de inspección.
6. Manejo de excipientes premezclados
Los excipientes premezclados pueden facilitar la producción y prevenir la contaminación microbiana. Si las especificaciones y proporciones de mezcla de los ingredientes utilizados son claras y la calidad (métodos de inspección, indicadores cuantitativos, etc.) está garantizada, se puede aprobar la solicitud.
Cuando la cantidad de especias premezcladas es inferior al 0,5 de la cantidad total, y el contenido de otros ingredientes de las especias que no están incluidos en las "Recetas Japonesas" y las "Especificaciones de Aditivos Médicos" es inferior del 0,5% de la cantidad total Cuando la proporción es inferior a 0,1, también se puede utilizar siempre que el nombre del ingrediente y la proporción de mezcla estén claramente marcados en los estándares de calidad y los métodos de inspección.
IV.Gestión de nuevos excipientes
1. Gestión de solicitudes de uso de nuevos excipientes (procedimientos de solicitud de nuevos excipientes)
No existe precedente para uso en productos. O excipientes que se han utilizado anteriormente, pero se administran de diferentes maneras y en dosis aumentadas, se gestionan como excipientes nuevos. Durante la aprobación se debe evaluar la calidad y seguridad de los nuevos excipientes.
Para solicitudes que contengan nuevos excipientes, se debe presentar la siguiente información: la fuente del excipiente, una revisión del estado de desarrollo, una revisión del uso extranjero, las propiedades físicas y químicas del excipiente, estándares de calidad. , métodos de inspección, datos de investigación de estabilidad e información relevante sobre investigaciones de seguridad.
Información de seguridad. Actualmente, las solicitudes de registro de nuevos excipientes no se aceptan por separado. La evaluación de nuevos excipientes debe evaluarse junto con la eficacia, seguridad y controlabilidad de la calidad de los productos que utilizan los excipientes.
Métodos de gestión específicos:
(1) Excipientes para uso oral y externo: Excipientes para uso oral y externo, incluso si existe precedente para uso en alimentos, si no existe precedente para uso en productos farmacéuticos, como precedente, todavía se gestiona como nuevo excipiente.
(2) Los excipientes que se utilizan en países extranjeros pero que no se han utilizado en China se gestionan como excipientes nuevos.
(3) Los envases fabricados con materiales nuevos que no cumplan con los estándares de inspección de la "Autoridad Japonesa" para envases de plástico para uso médico se gestionan como nuevos excipientes.
(4) Al registrar un producto con nuevos excipientes agregados, se debe anotar "contiene nuevos excipientes" en la columna de comentarios.
2. Requisitos para los materiales de solicitud
En principio, se debe proporcionar la siguiente información al registrar nuevos excipientes: la fuente del excipiente, una revisión del estado de desarrollo, una revisión de uso extranjero, las propiedades físicas y químicas del excipiente, estándares de calidad, métodos de inspección, datos de investigación de estabilidad y datos de investigación de seguridad relevantes.
(1) Con respecto a los materiales de solicitud, los solicitantes de registro no están obligados a proporcionar todos los datos del ensayo en esta etapa, pero es necesario recopilar información sobre el excipiente tanto como sea posible (incluida literatura extranjera, reseñas, etc.). .).
(2) En cuanto a los datos del estudio de estabilidad, generalmente se deben proporcionar los datos del estudio de estabilidad del excipiente en sí. Sin embargo, si existen razones razonables, se pueden proporcionar los datos del estudio de estabilidad de la preparación a la que se agrega el excipiente. ser utilizado en su lugar.
(3) En cuanto a los datos de investigación de seguridad, en principio, se requiere proporcionar datos de toxicidad para administración única, datos de toxicidad para administración repetida, datos de toxicidad reproductiva y datos de toxicidad genética, sin embargo, si existen razones legítimas. , datos parciales de toxicidad Puede omitirse información. Los datos de la investigación de seguridad pueden ser datos experimentales o literatura publicada.
(4) Proporcionar la información de investigación de seguridad correspondiente en función de las características de los excipientes declarados. Por ejemplo, para nuevos excipientes para uso externo, además de los datos de investigación de seguridad anteriores, también se requieren datos de investigación de irritación local, etc.
(5) Las pruebas de seguridad deben cumplir con los requisitos de GLP.
Nota: Los productos que contienen nuevos excipientes están sujetos a la aprobación del Ministerio de Salud y Bienestar, y la producción de otros productos ya comercializados está sujeta a la aprobación de los departamentos de gestión sanitaria de cada prefectura.