En 1964, Serge, el director de la Orquesta de Cleveland, apreció mucho el talento musical de Levine y lo ascendió a su director en prácticas. Al año siguiente, se convirtió en director asistente. Se puede decir que Levine es el sucesor de Searle, pero el director de Levine es más cantante y emocional que su mentor. En el Festival de Música de Ravinia de 1971, Levine dirigió la Orquesta Sinfónica de Chicago por primera vez. Al interpretar la "Segunda Sinfonía" de Mahler, fue nombrado director artístico del festival de música más importante de Estados Unidos la próxima temporada. Dirige óperas y sinfonías y cada año interpreta conciertos para piano, música de cámara y acompañamiento de piano solo. etc., mostrando su versatilidad y talento.
La primera actuación de Levin en el Metropolitan Opera House fue en 1971, el repertorio fue la ópera "Tosca" de Puccini, dos Más tarde se convirtió en director principal del teatro en 1983. En el concierto de celebración del centenario de la fundación de la Metropolitan Opera, Levine dirigió una actuación de ocho horas, que no tuvo precedentes y causó sensación en el mundo de la música. En los últimos 20 años ha dirigido sucesivamente en Nueva York. interpretó más de 50 obras de ópera, entre ellas "Lulu" de Berg estrenada en el Metropolitan Opera House, "Vísperas sicilianas", K.Weill y "Mahagonny" de Verdi, "Edipo rey" de Stravinsky, "Idomeneo" de Mozart, "La misericordia de Tito" y "Porgy and Bess" de Gershwin, etc. En 1976, a la edad de 33 años, Levine sucedió al director checo Raphael Kubelik como director musical de la Metropolitan Opera y ha sido reelegido hasta el día de hoy, convirtiéndose en uno de los directores musicales con más años de servicio en la institución. En 1986, fue ascendido a director artístico de la Metropolitan Opera, lo que supuso un avance histórico para la Metropolitan Opera en más de 100 años. En la actualidad, el nivel de rendimiento de la Metropolitan Opera House continúa mejorando bajo el liderazgo de Levin y tiene el potencial de alcanzar a La Scala de Milán. En la temporada 1988-1989, Levine dirigió la histórica representación de la ópera de Wagner "El anillo del Nibelung" en el Metropolitan Opera. En vista de su destacada contribución al trabajo musical de la Metropolitan Opera, fue el primero en recibir el premio de Nueva York. Medalla Musical. Premio Municipal de Cultura. También promovió activamente las retransmisiones televisivas por satélite en directo de las actuaciones de la Metropolitan Opera en países de todo el mundo y trabajó arduamente para promover a los cantantes jóvenes.
La Ópera Metropolitana es su base. Además, viaja con frecuencia a Europa como director invitado. Desde 1975 ha dirigido actuaciones en el Festival de Música de Salzburgo. El repertorio es "La Misericordia de Tito" de Mozart. ", "La Flauta Mágica", "Idomeneo", "Las bodas de Fígaro", "Ferman" de Offenbach, "Moisés y Aarón" de Schoenberg, etc. En 1982, Levin hizo su debut como director en el Festival de Bayreuth con la ópera "Parsifal" de Wagner, en conmemoración del centenario de su estreno.
En Europa suele dar conciertos con la Orquesta Filarmónica de Berlín, Orquesta Filarmónica de Viena, etc. Sin embargo, excepto por un breve período como director musical de la Orquesta Filarmónica de Munich de 1999 a 2004, y dirigiendo "A Night at the Romantic Opera" del concierto de la Wehrmacht de Berlín en 1999, las principales actividades de Levine todavía se desarrollan principalmente en los Estados Unidos.