0 Introducción
Después de la inyección intravenosa, oral o local, los medicamentos en formas de dosificación convencionales se distribuyen por todo el cuerpo y realmente llegan al área objetivo del tratamiento. La cantidad de medicamento es solo una pequeña parte de la dosis y la mayoría de los medicamentos se distribuyen en áreas no objetivo, lo que no solo no tiene ningún efecto terapéutico, sino que también causa efectos secundarios tóxicos. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas formas de dosificación de medicamentos se ha convertido en una dirección en el desarrollo de la farmacia moderna, entre los cuales los sistemas de administración de medicamentos dirigidos (TDDS) se han convertido en un punto importante en la investigación farmacéutica [1]. TDDS se refiere a un nuevo sistema de administración de medicamentos que puede concentrar y localizar medicamentos en tejidos, órganos, células o células enfermas. Las preparaciones dirigidas tienen las ventajas de alta eficacia, dosis bajas y efectos secundarios y tóxicos bajos. Un TDDS ideal debería liberar el fármaco en el órgano diana o sitio de acción, minimizando al mismo tiempo la ingesta sistémica, lo que no sólo puede mejorar la eficacia sino también reducir los efectos tóxicos y secundarios del fármaco. El TDDS requiere que los fármacos lleguen a los órganos diana, a las células diana e incluso a las estructuras intracelulares, y requiere que los fármacos en una determinada concentración permanezcan durante mucho tiempo para ejercer su efecto. Un TDDS exitoso debe tener tres elementos: acumulación local, liberación controlada del medicamento, no tóxico y biodegradable. Los agentes de direccionamiento incluyen agentes de direccionamiento pasivos, agentes de direccionamiento activos y agentes de direccionamiento físicos y químicos. En la actualidad, los principales métodos para lograr la administración dirigida de fármacos incluyen métodos mediados por vectores y métodos de receptores.
1 Administración de fármacos dirigida mediada por portadores
Los portadores de administración de fármacos dirigidos comúnmente utilizados son varias micropartículas. Los sistemas de administración de micropartículas tienen propiedades de focalización pasiva. La micronización de fármacos orgánicos puede mejorar su biodisponibilidad, uniformidad, dispersión y absorción, y cambiar su distribución en el organismo. Los sistemas de administración de partículas incluyen liposomas (LS), nanopartículas (NP) o nanocápsulas (NC), microesferas (MS) o microcápsulas (MC). Células, emulsiones, etc. El mecanismo por el que las partículas se dirigen a varios órganos es que el sistema reticuloendotelial (RES) es rico en fagocitos y las partículas de cierto tamaño (0,1 a 3,0 micrones) pueden absorberse en el hígado y el bazo como cuerpos extraños. Las partículas más grandes (de 7 a 30 micrones) no pueden filtrarse a través del lecho capilar y quedan retenidas mecánicamente en los pulmones. Las partículas de menos de 50 nanómetros pueden ingresar a la médula ósea a través de las puntas de los capilares.
Las enfermedades hepáticas, como el cáncer de hígado, la hepatitis, etc., son enfermedades comunes y frecuentes, pero los efectos terapéuticos actuales de los fármacos no son los ideales. La razón es que el fármaco en sí no es ideal farmacológicamente, lo que también es una razón importante por la que el fármaco no puede administrarse eficazmente en la lesión hepática. Algunos medicamentos antitumorales y antihepatitis se pueden convertir en micropartículas, lo que puede aumentar el objetivo de los medicamentos en el hígado después de la administración. Un estudio sobre la distribución in vivo de microesferas de albúmina de mitoxantrona (DHAQ BSA MS) encontró que había una diferencia significativa en la distribución de DHAQ BSA MS y mitoxantrona (DHAQ) en ratones cuando se administraban durante 20 minutos. Aproximadamente el 80% de DHAQ BSA MS se concentra en el hígado, mientras que más del 85,9% de DHAQ se encuentra en la sangre [2]. Zhang Li et al. [3] estudiaron la morfología, la distribución del tamaño de las partículas y la seguridad biológica de la microemulsión de norcantaridina (NCTD). Se estudió la distribución tisular de la microemulsión NCTD y su inyección en ratones. Los resultados mostraron que, en comparación con la inyección de NCTD, la microemulsión de NCTD mejoró la dirección del fármaco en el hígado hasta cierto punto, redujo la distribución del fármaco en los riñones de los ratones y prolongó el tiempo de circulación del fármaco en los ratones. Ha habido muchos informes sobre formulaciones de nanopartículas y nanocápsulas dirigidas al hígado. Los medicamentos contra el cáncer como el fluorouracilo, la doxorrubicina, la hidroxicamptotecina, la daphne wolfberry B, la ciclosporina, etc. se han convertido en preparaciones nanodirigidas [4]. Wang Jianhong et al. [5] utilizaron un método de dos pasos para preparar microesferas de gelatina de mitoxantrona, que representan el 87,36% del total, con un rango de tamaño de partícula de 5,1 ~ 25,0 μm en comparación con el fármaco original. El tiempo se extendió 4 veces. La prueba de distribución in vivo en ratones mostró que las microesferas de gelatina de mitoxantrona tenían una distribución pulmonar obvia. La eficacia de la focalización aumenta de 3 a 35 veces. El comportamiento farmacocinético en los pulmones se puede describir mediante un modelo abierto de un compartimento. El tiempo de residencia promedio se extiende a 65.438 ± 00 horas. la superficie de las nanopartículas o sus derivados, que pueden reducir la afinidad por la membrana celular reticuloendotelial y evitar así la fagocitosis por las células reticuloendoteliales. Mejorar la dirección de las nanopartículas al tejido cerebral. Gulyaev et al. [6] utilizaron el material biodegradable cianoacrilato de butilo como portador y Tween 80 como material de envoltura para preparar nanopartículas de doxorrubicina. Los resultados mostraron que la concentración de doxorrubicina en el cerebro era 60 veces mayor que la del grupo de control.
Algunos péptidos o fármacos fácilmente descomponibles que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica (como el darragón, la loperamida y la curculina) han logrado ciertos efectos terapéuticos específicos en animales al fabricar nanopartículas biodegradables envueltas con Tween 80 [7]. Los estudios han demostrado que el tamaño de las partículas es un factor clave que afecta la entrada de partículas en la médula ósea. Cuanto más pequeñas sean las partículas, más fácil será que lleguen a la médula ósea. Peng et al. [8] prepararon nanopartículas de daunorrubicina de diferentes tamaños y las administraron a través de la vena de la cola de ratones. La concentración de daunorrubicina en la médula ósea del grupo de tamaño de partícula pequeño fue 65438 ± 0,58 veces la del grupo de tamaño de partícula grande (425 ± 75) nm. La médula ósea puede suprimirse mediante infiltración tumoral, fármacos de quimioterapia o una infección grave. La investigación muestra. Por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos humanos (GCSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF) pueden promover la autorrenovación, división y proliferación de las células de la médula ósea y aumentar su actividad. El uso de portadores dirigidos a la médula ósea puede mejorar la distribución de fármacos en la médula ósea y evitar reacciones hematológicas adversas. Gibaud et al. [9] utilizaron cianoacrilato de poliisobutilo y nanopartículas de isohexilo como vehículos para transportar GCSF, mejorando su distribución en la médula ósea.
La terapia génica es una terapia dirigida específica. La terapia génica utiliza tecnología de transferencia genética para introducir genes recombinantes exógenos o ácidos nucleicos en células diana humanas para corregir defectos genéticos o expresiones anormales. Como portadoras de genes, las nanopartículas ofrecen algunas ventajas importantes. Las nanopartículas pueden encapsular, concentrar y proteger los nucleótidos de la degradación de las nucleasas. Tiene una gran superficie específica, tiene bioafinidad y es fácil acoplar moléculas específicas en su superficie para lograr la especificidad de la terapia génica. Su tiempo de circulación en el sistema circulatorio es significativamente más largo que el de las partículas ordinarias, y no lo hace; se comporta como partículas ordinarias dentro de un cierto período de tiempo. Los fagocitos lo eliminan rápidamente, libera lentamente nucleótidos, prolonga efectivamente el tiempo de acción, mantiene la concentración efectiva del producto, mejora la eficiencia de la transfección y la biodisponibilidad de los productos de la transfección; y sin rechazo inmunológico.
2 Administración de fármacos dirigida mediada por receptores
El uso de receptores en la superficie celular para diseñar sistemas de administración de fármacos dirigidos es el sistema activo de administración de fármacos dirigido más común. ASGPR es una glicoproteína transmembrana que existe en las células parenquimatosas del hígado de los mamíferos. Su función principal es eliminar glicoproteínas salivales y células apoptóticas y eliminar lipoproteínas. Se descubrió que ASGPR reconoce específicamente N-acetilgalactosamina, galactosa y lactosa. Utilizando estas propiedades, algunas sustancias funcionales exógenas pueden transferirse de manera selectiva a las células del hígado después de haber sido modificadas con galactosa. Lee et al. sintetizaron un grupo de azúcares de N-acetilgalactosamina YEE de tres ramas, cuya capacidad de unión a las células hepáticas es 654,38+100.000 veces mayor que la del monosacárido de acetilgalactosamina. Investigamos el objetivo del hígado de nanopartículas lipídicas sólidas de palmitato de lamivudina modificada con galactopiranósido. Su eficiencia de focalización es 4,66, que es 3,7 veces mayor que la de las nanopartículas no modificadas [10]. El fármaco puede producir una mejor focalización en el hígado al unirse a un transportador macromolecular y luego galactosilarlo. Si el fármaco se puede galactosilar directamente, se puede simplificar el proceso de acoplamiento y mejorar la eficacia de la focalización. En el caso de los fármacos proteicos, esto es fácil de lograr. Las proteínas o polipéptidos (con un peso molecular dentro de un cierto rango) pueden convertirse en sustancias de unión a receptores dirigidas al hígado después de unirse a la galactosa. Que las sustancias de moléculas pequeñas puedan dirigirse al hígado a través de vías similares depende de muchos factores, como la densidad, el peso molecular, las barreras de absorción, etc. del azúcar y los fármacos. Los medicamentos de molécula pequeña están vinculados a la lactosa o galactosa a un precio * * *, lo que inicialmente reveló que sus propiedades de direccionamiento no son buenas, y es necesario explorar más a fondo el mecanismo y la viabilidad.
Se mezclaron quitosano galactosilado (GC) y el plásmido pEGFPN1 para preparar complejos de nanocápsulas y luego se transfectaron en células SMMC7721 in vitro. Se inyectaron nanocápsulas que contenían 1 mg de plásmido en perros a través de la arteria hepática y la vena porta. Los resultados experimentales muestran que el quitosano galactosilado tiene una alta tasa de transfección in vitro y se dirige al hígado canino. Puede utilizarse como portador de terapia génica dirigida al hígado [11]. El número y la actividad de los receptores de folato en la superficie de la mayoría de las células tumorales son significativamente mayores que los de las células normales. El ácido fólico se ha estudiado ampliamente como portador de radionúclidos dirigidos al sistema linfático o a las células tumorales, y también se ha utilizado como portador de fármacos antitumorales dirigidos a las células tumorales [12].
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una glicoproteína transmembrana codificada por el protooncogén cerbB1 y pertenece a la familia de receptores erbB. EGFR se expresa altamente en muchos tumores, como el glioblastoma, el cáncer de próstata, el cáncer de mama, el cáncer gástrico, el cáncer colorrectal, el cáncer de ovario y el cáncer epitelial del timo.
Para los tumores malignos ricos en EGFR, Fang Huasheng et al[13]
Administración dirigida de fármacos mediada por anticuerpos
Los anticuerpos monoclonales son un buen portador dirigido a fármacos que puede entrecruzarse o adsorberse. a portadores de fármacos (tales como liposomas, nanopartículas, microesferas, portadores magnéticos, etc.). ) o fármacos o anticuerpos con autoanticuerpos (como los glóbulos rojos) se combinan con moléculas citotóxicas para evitar su toxicidad en los tejidos normales y ejercer selectivamente efectos antitumorales. Xu Fenghua et al. [14] utilizaron dihidrazida de ácido adípico para preparar epirrubicina de ácido poliglutámico unida a hidrazona. Luego se entrecruza con anticuerpos monoclonales para preparar conjugados. El conjugado conserva bien la actividad del anticuerpo y su citotoxicidad in vitro es ligeramente menor que la del fármaco libre, pero muestra el efecto de destrucción selectiva de los anticuerpos monoclonales en las células diana, sentando las bases para su posterior preparación de quimioterapia tumoral dirigida a células. drogas.
CMA676 se utiliza para tratar la leucemia y está compuesto por el anticuerpo monoclonal humanizado hp 67.6 y un nuevo antibiótico antitumoral N-acetil γ derivado de la caliqueamicina [15]. Después de que CMA676 se une al antígeno CD33, el complejo antígeno-anticuerpo se internaliza rápidamente. Después de ingresar a la célula, se hidroliza para liberar derivados de caliqueamicina. Al unirse al surco de la doble hélice del ADN de una manera específica de secuencia, transfiere los átomos de hidrógeno en el anillo de desoxirribosa, rompiendo así la doble hebra del ADN e induciendo la muerte celular [16]. EGFR MAB puede actuar directamente sobre la región de unión al ligando extracelular de EGFR, bloqueando la unión de ligandos, como IMCC225, ABXEGFR y EMD55900, e inhibiendo el crecimiento celular y la tasa de supervivencia. Trastuzumab induce la apoptosis e inhibe la angiogénesis. Trastuzumab actúa sobre el dominio extracelular de erbB2 y ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de mama metastásico [17]. IMCC225 puede mejorar los efectos de los fármacos citotóxicos y la radioterapia. La combinación de IMCC 225 y TPT se puede utilizar en ratones desnudos sometidos a un trasplante de cáncer de colon humano. puede mejorar su tasa de supervivencia [18]. El nuevo fármaco para el tratamiento del cáncer de hígado I [[13lI] inyección de metuximab, desarrollado conjuntamente por la Cuarta Universidad Médica Militar y Chengdu Huashen Group Co., Ltd., recibió recientemente un número de producción emitido por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. y se lanzará pronto. Es el primer fármaco isotópico dirigido por anticuerpos monoclonales del mundo diseñado específicamente para tratar el cáncer primario de hígado.
4. Elaborar profármacos.
Algunos fármacos reaccionan con vehículos adecuados para preparar profármacos. Después de la administración, el fármaco se liberará en sitios específicos para lograr una administración específica del fármaco. El cerebro es el centro de mando de las actividades neuronales avanzadas del ser humano y la parte más compleja del sistema nervioso. Sin embargo, debido a la existencia de la barrera hematoencefálica, la mayoría de los fármacos terapéuticos no pueden atravesar eficazmente la barrera hematoencefálica. Contiene OH y NH2. Los fármacos con escasa solubilidad en grasas en la estructura COOH pueden convertirse en profármacos altamente lipófilos mediante reacciones químicas como esterificación, amidación, aminometilación, eterificación y ciclación. Después de ingresar al sistema nervioso central, sus grupos lipófilos liberan el fármaco activo mediante biotransformación. Zhang Zhirong et al. [19] sintetizaron fluorósido de 3',5'dioctilo y prepararon su cuerpo farmacológico. Después de la inyección intravenosa en ratones, se determinó el contenido del fármaco mediante HPLC.
Hay una gran cantidad de bacterias en el colon que pueden producir muchos sistemas enzimáticos únicos. Muchos materiales poliméricos son degradados por estas enzimas en el colon, pero debido a la falta de las enzimas correspondientes, estos materiales poliméricos no pueden degradarse en el estómago y el intestino delgado, lo que garantiza que los fármacos no se liberen en el estómago y el intestino delgado. Por ejemplo, se pueden usar polisacáridos, pectina, goma guar, polímeros azoicos y ciclodextrinas α, β y γ como materiales portadores para sistemas de administración de fármacos colónicos. Los profármacos azo se preparan reduciendo el enlace azo. La sulfasalazina está compuesta de ácido 5-aminosalicílico (5ASA) y sulfapiridina unidos por un enlace azo. Después de la administración oral, se libera en el colon y desempeña la función de 5ASA en el tratamiento de la colitis ulcerosa. Puede reducir las reacciones adversas sistémicas causadas por la absorción gastrointestinal. 5ASA también produce profármacos a través de dobles enlaces azo y polímeros no fisiológicamente activos [20]. Los glucocorticoides están relacionados con polisacáridos [21] y ciclodextrinas [22] y pueden liberar fármacos en el colon después de la administración oral y pueden usarse para tratar la colitis. Sintetizamos pectinona [23, 24]. Se realizaron evaluaciones in vitro e in vivo. Los resultados muestran que el profármaco es estructuralmente estable en diferentes entornos de pH y solo puede ser degradado específicamente por la pectinasa colónica para liberar KP y ejercer un efecto terapéutico. La diferencia en el pH del colon y el efecto de retardo también se pueden utilizar para diseñar sistemas de administración de fármacos dirigidos al colon [25].
5 Sistema de transferencia química
El sistema de administración química (CDS) es un sistema de administración de medicamentos que transporta medicamentos al sitio objetivo a través de barreras fisiológicas y luego libera el medicamento mediante un sistema de medicina de transformación biológica. . CDS generalmente conecta la valencia de fármacos que contienen estructuras OH, NH2 y COOH con el portador de dihidropiridina (Q), y el fármaco (D) se combina con la dihidropiridina para formar un conjugado DQ. Se estableció un sistema de administración de fármacos dirigido al cerebro con sal redox de dihidropiridina-dihidropiridina. Chen et al. [26] diseñaron CDS dirigidos al cerebro de Tyr Lys y evaluaron su eficacia. TyrLys está elaborado a partir de un agente puente de L-aminoácido, 1,4-dihidrofenogreco (que contiene una estructura de piridina) en el extremo C-terminal y en todo el cuerpo. Mediante un mecanismo de difusión pasiva, la 1,4-dihidrotrigonelina se convierte enzimáticamente en sales de amonio cuaternario y permanece en el cerebro. El experimento de movimiento de la cola del ratón demostró que el tiempo de efecto de Tyr Lys CDS se prolongó significativamente. Mahmoud et al. [27] conectaron el grupo carboximetilo aceptor de electrones al átomo de nitrógeno y construyeron un nuevo sistema de administración de fármacos dirigido al cerebro mediado por un portador de dihidropiridina (N carboximetil 1,4 dihidrógeno).
La investigación sobre la administración dirigida de fármacos aún enfrenta muchos desafíos importantes: mejorar la biodisponibilidad de los fármacos en los tejidos diana; mejorar la especificidad del TDDS para los tejidos y células diana, haciendo así que las macromoléculas biológicas sean más efectivas. Cuestiones como la liberación y la entrada; en células objetivo en el sitio objetivo; modelos de cinética metabólica in vivo, proyectos y estándares de evaluación de calidad y funciones fisiológicas in vivo son el foco de la investigación. A medida que se profundice la investigación sobre los sistemas de administración de medicamentos específicos, seguirán surgiendo nuevas rutas de administración de medicamentos específicos y nuevos métodos de administración de medicamentos, y los problemas encontrados se irán resolviendo gradualmente. La investigación sobre la administración selectiva de medicamentos no sólo tiene importancia teórica, sino que también producirá beneficios económicos y sociales evidentes.
Referencias
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