La LD50 de la inyección intravenosa en ratones es de 2,7 μg/kg y la de la inyección intraperitoneal es de 7-10 μg/kg. El valor LD50 para perros es de 0,6 microgramos/kg; la dosis letal para humanos es de aproximadamente 7 mg.
Además de envenenar el agua y los alimentos a través del tracto digestivo, la ricina también puede usarse como arma de guerra con toxinas para que agentes de inteligencia de espionaje internacional y terroristas lleven a cabo actividades insidiosas y destructivas. En 1978, espías internacionales en Londres utilizaron puntas de paraguas que contenían ricina para apuñalar a alguien en un lugar público. Una de las víctimas fue envenenada y murió. Al mismo tiempo, ocurrieron incidentes similares en París, Francia.
Historia de la investigación, propiedades físicas y químicas, toxicología, mecanismo de toxicidad, inhibición de la síntesis de proteínas, inducción de daño por citocinas, daño por peroxidación lipídica, inducción de apoptosis, tratamiento, historial de investigación Debido a su fuerte toxicidad, diagnóstico. Es difícil de tratar y tratar Ya en la Primera Guerra Mundial, el ejército estadounidense llevó a cabo una extensa investigación sobre él como candidato a agente de guerra química y produjo 1.700 kilogramos de ricina cruda (nombre en código WA). Propiedades fisicoquímicas del ricino (Figura 1) Las estructuras primaria y secundaria del ricino son claras y constan de dos cadenas, A y B. La cadena A es ligeramente más corta que la cadena B y las dos cadenas están conectadas por un enlace disulfuro. Contiene moléculas de azúcar unidas covalentemente, cuyos componentes principales son manosa, glucosa y galactosa. El peso molecular es 66.000. En una solución de galactosa 0,1 molar, la toxina se puede almacenar en el refrigerador durante varios meses sin perder actividad, pero pierde actividad fácilmente después de hervir. La ricina es una glicoproteína vegetal extraída de las semillas de ricino con un peso molecular de 64.000. La toxina consta de dos cadenas polipeptídicas, A y B, conectadas por enlaces disulfuro. En la actualidad, la secuencia de aminoácidos y la estructura secundaria de la cadena A y la cadena B son básicamente claras. La cadena B de la toxina contiene dos sitios de unión para galactosa o residuos de galactosa, que pueden unirse a receptores que contienen residuos de galactosa en la superficie celular y ejercer efectos tóxicos al invaginar el citoplasma. La cadena A y la cadena B de ricina también contienen 1 y 2 ramas de azúcar respectivamente, con residuos de manosa al final de la cadena, que pueden unirse a las células reticuloendoteliales, especialmente a los macrófagos. La superficie celular de estos últimos es rica en receptores de manosa, que captan preferentemente ricina y desempeñan un papel importante en la función biológica de la toxina. Toxicología de los frijoles Ricinus La ricina es una sustancia citotóxica. Cuando la toxina ingresa al cuerpo, la cadena A y la cadena B se separan. La cadena A penetra la membrana celular y ingresa al citoplasma, donde inhibe e inactiva principalmente los ribosomas en las células eucariotas, inhibiendo así la síntesis de proteínas. La cadena b se une a la superficie celular y se transfiere al interior de la célula mediante invaginación, lo que puede promover que la cadena A ingrese al citoplasma. La ricina tiene un efecto inhibidor significativo sobre las células tumorales de ascitis de Ehrlich, la leucemia LD12, el melanoma B16 y las células de cáncer de pulmón de Levins, principalmente al inhibir la síntesis de proteínas para matar las células cancerosas. Además, también se ha descubierto que tiene un efecto sinérgico con otros fármacos, como la combinación de ricina y doxorrubicina, que tiene un efecto sinérgico significativo en la destrucción de las células leucémicas. Manifestaciones clínicas: la LD50 para inyección intravenosa en ratones es de 2,7 μg/kg y la inyección intraperitoneal es de 7 ~ 10 μg/kg; el valor de LD50 para perros es de 0,6 μg/kg; la dosis letal para humanos es de aproximadamente 7 mg; Los síntomas aparecen varias horas después del envenenamiento. Los primeros síntomas incluyen apatía, náuseas y vómitos, dolor abdominal, diarrea y heces con sangre, seguidos de deshidratación, descenso de la presión arterial, shock y letargo, en casos graves, pueden producirse convulsiones, coma y dientes cerrados; insuficiencia circulatoria. Un pequeño número de pacientes puede desarrollar fiebre, ictericia, sangre en las heces, proteinuria, anuria o hematuria y, finalmente, morir de acidosis y uremia. La toxina puede dañar fácilmente el hígado, los riñones y otros órganos sólidos, provocando hemorragias, degeneración y necrosis. Puede aglutinar y disolver los glóbulos rojos, inhibir la parálisis de los centros cardiovasculares y respiratorios y es una de las principales causas de muerte. El mecanismo de toxicidad inhibe la síntesis de ricina en proteínas y tiene una fuerte citotoxicidad. Es un inhibidor de la síntesis de proteínas o inactivador de ribosomas. Esta es la razón principal por la que se utiliza en la ricina en la construcción de inmunotoxinas. El mecanismo de síntesis se aclaró en la década de 1970.
Primero, la toxina se une al receptor con residuos terminales de galactosa en la superficie celular en virtud del sitio de unión de galactosa en la cadena B, lo que hace que toda la molécula de toxina ingrese a la célula mediante invaginación, formando una membrana intracelular, y la toxina entra a través de la membrana intracelular En el citoplasma, los enlaces disulfuro entre las cadenas de proteínas se reducen y rompen, y se libera la cadena A. La cadena A es una proteasa que actúa sobre el ARNr 28S de la subunidad del ribosoma 60S en células eucariotas, hidrolizando el enlace N-glicosídico de adenina en la posición A4324, lo que hace que pierda adenina, pierda resistencia a la ARNasa y se degrade, y no puede unirse para alargarse. factor (EF-2), interfiriendo así con la formación de ribosomas, complejos EF-2 y trifosfato de guanina (GTP), lo que resulta en la inhibición de la síntesis de proteínas. Ha atraído la atención de los investigadores: ① La cadena B juega un papel importante en la promoción de la toxicidad de la cadena A. ② La escisión reductora de los enlaces disulfuro entre cadenas intracelulares juega un papel importante en la toxicidad de las toxinas. Las últimas investigaciones muestran que el sitio de unión de galactosa en la cadena B también está relacionado con la toxicidad in vivo de la toxina. En la actualidad, se cree que el mecanismo del daño de las citoquinas inducido por la ricina es producido principalmente por los linfocitos. Principalmente macrófagos y células de Kupffer en el hígado. Estas células contienen receptores de manosa en sus superficies que se unen específicamente a los tres residuos de manosa terminales en la molécula de ricina y son absorbidos preferentemente. La secreción de citocinas inducida por ricina depende de la dosis y del tiempo. Queda por explorar si las toxinas pueden inducir la producción de otras citocinas y si las citocinas tienen funciones reguladoras inmunitarias de red. En 1986, Tracey et al. encontraron que el daño intestinal en ratas intoxicadas con ricina era similar al de ratas tratadas con TNF/Chectina. En 1991, Nadkami y Deshphude creían que muchos fenómenos posteriores a la intoxicación por ricina, como fiebre, hemorragia y necrosis hepática, ascitis, exudación por derrame pleural, hemorragia intestinal, inflamación necrótica, etc., estaban relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF-α). , leucocitos La interleucina (IL-1) está relacionada con la IL-6. En 1993, Licastro et al. detectaron que la ricina inducía la secreción de TNF-α e IL-1β a partir de células mononucleares de sangre periférica cultivadas in vitro, y también se detectaron niveles bajos de TNF-α en el plasma de ratas intoxicadas con ricina. Mudlooon et al. descubrieron en 1994 que la inyección in vivo de anticuerpos anti-TNF reducía significativamente el daño oxidativo causado por la ricina en ratones. Del 65438 al 0997, Dong Juying y otros también informaron sobre la localización inmunohistoquímica del TNF en el hígado de ratones envenenados con ricina. Otro ejemplo de la participación de las citocinas en el daño corporal es: la inmunotoxina 1 construida a partir de ricina, al bloquear o antagonizar la función de estas citocinas, puede reducir los efectos secundarios en pacientes en ensayos clínicos de fase II, incluyendo fiebre, mialgia y síndrome de fuga. . La toxicidad del ricino obviamente depende de la dosis. La toxina induce la producción de citocinas, daño por peroxidación lipídica y apoptosis de las células diana in vivo. , todo en el rango de dosis pequeñas, mientras que la toxicidad de grandes dosis de ricina todavía se manifiesta principalmente por la inhibición de la síntesis de proteínas. La producción de citocinas inducida por toxinas y el daño por peroxidación lipídica in vivo están relacionados con la absorción específica de residuos de manosa al final de las cadenas de azúcar por parte de los macrófagos y la activación de los macrófagos, que son efectos secundarios del daño de las toxinas. La investigación teórica sobre la apoptosis inducida por inhibidores de la síntesis de proteínas como la ricina puede tener un importante valor complementario a la teoría de la apoptosis existente. La peroxidación lipídica daña la interacción entre la ricina y los macrófagos, lo que no sólo induce la inmunidad celular sino que también induce la producción de radicales libres y especies reactivas de oxígeno, lo que lleva a la peroxidación lipídica. En 1991, Muldoon y Stohes descubrieron que la ricina podía inducir la peroxidación lipídica en ratones, lo que provocaba un aumento de malondialdehído, formaldehído y acetona en la orina. Un estudio de 1992 demostró que 36 horas después de la intoxicación por toxinas, la intensidad de la peroxidación lipídica (contenido de MDA), la reducción del glutatión reducido y las roturas de la cadena simple del ADN en cada órgano eran las más fuertes y el daño hepático el más grave. Combinado con estudios previos, el glutatión puede resistir parcialmente los efectos tóxicos de dosis letales y tiene una posible protección química. Por lo tanto, Muldoon et al. creen que la oxidación inducida por la ricina puede atribuirse al mecanismo de toxicidad de la ricina. Los anticuerpos TNF-α y los iones de hierro desempeñan funciones importantes en la regulación de la peroxidación lipídica y el daño oxidativo inducidos por ricina.
La inyección de anticuerpos anti-TNF-α en ratones puede reducir significativamente los niveles de malondialdehído, formaldehído y acetona en la orina. El dopaje con iones de hierro y deferoxamina puede aumentar y disminuir el nivel de peroxidación lipídica inducida por ricina, respectivamente. El mecanismo por el cual la ricina causa daño oxidativo in vivo aún queda por explorar más a fondo. La inducción de apoptosis, necrosis y apoptosis son dos formas de muerte celular. Las toxinas y los medicamentos contra el cáncer se encuentran entre los tres factores principales que conducen a la apoptosis. En el pasado, se pensaba que los fármacos de quimioterapia mataban las células tumorales provocando trastornos metabólicos irreversibles en las células diana. En los últimos años, la gente cree que la PCD (muerte celular programada) logra su efecto terapéutico cambiando el entorno fisiológico. En 65438-0989, Leek et al. informaron que en estudios patológicos de intoxicación por ricina, se observaron cambios de tipo apoptótico en el citoplasma de las células epiteliales intestinales. En 1990, Hualin informó que la ricina puede inducir la fragmentación del ADN en macrófagos y células T inmaduras, lo que se considera uno de los cambios bioquímicos relacionados con la apoptosis. En 1991, informaron que la ricina inducía cambios morfológicos similares a la apoptosis en las células epiteliales. En 1996, Fu et al informaron que la ricina podría inducir la apoptosis en las células de la tiroides y del bazo de ratón. El mecanismo por el cual los inhibidores de la síntesis de proteínas como el ricino inducen la apoptosis celular no tiene nada que ver con su inhibición de la síntesis de proteínas y no requiere la participación de endonucleasas dependientes de Ca2, sino que está relacionado con su aumento de los niveles intracelulares de trifosfatos de inositol. Además, se ha informado que la adhesión de los macrófagos puede prevenir la apoptosis de los macrófagos inducida por ricina. El efecto antifagocítico del ricino puede provocar directamente la fragmentación del ADN e inducir la apoptosis celular. Los datos muestran que los factores dañinos que causan necrosis celular pueden causar necrosis celular cuando la intensidad es alta, pero pueden causar apoptosis celular cuando la intensidad es baja. La apoptosis inducida por ricina también depende de la dosis. En conclusión, la apoptosis inducida por ricina no es incompatible con el papel tradicional de la ricina como inhibidor de la síntesis de proteínas. El tratamiento va seguido inmediatamente de un lavado gástrico con permanganato de potasio o suspensión de carbón, seguido de laxantes salinos orales y medidas avanzadas de emergencia para expulsar el veneno no absorbido. La administración oral de leche, clara de huevo y goma arábiga protege la mucosa gástrica. Si se presentan síntomas como coma y somnolencia, se pueden inyectar por vía subcutánea colamina y canforsulfonato de sodio y, si es necesario, se pueden utilizar preparaciones de digitálicos. Si se produce deshidratación debido a vómitos masivos y diarrea intensa, se debe infundir por vía intravenosa a tiempo una gran cantidad de solución salina de 5-dextrosa o dextrano de bajo peso molecular para prevenir el shock causado por la deshidratación y diluir y eliminar las toxinas. Preste atención a corregir la acidosis y administre sedantes como fenobarbital durante las convulsiones. Inyecte suero antiricina y transfusión de sangre tan pronto como las condiciones lo permitan. Permanganato de potasio