Efectos farmacológicos El malato de sunitinib es una pequeña molécula que puede inhibir múltiples receptores tirosina quinasas (RTK), algunos de los cuales están implicados en el crecimiento tumoral y la patogénesis patológica del proceso de vascularización y metástasis tumoral. Al evaluar la actividad de sunitinib para inhibir varias quinasas (más de 80 quinasas), se demostró que sunitinib puede inhibir los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR alfa y PDGFR beta), los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3). , receptor del factor de células madre (KIT), tirosina quinasa-3 similar a Fms (FLT3), receptor del factor estimulante de colonias tipo 1 (CSF-1R) y receptor del factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (RET). Los ensayos bioquímicos y celulares confirmaron que sunitinib inhibe la actividad de estos receptores tirosina quinasas (RTK), y el efecto inhibidor de sunitinib se demostró en ensayos de proliferación celular. Los ensayos bioquímicos y celulares revelaron metabolitos principales con actividad similar a la de sunitinib. En experimentos in vivo en modelos de tumores que expresan receptores de tirosina quinasa, sunitinib puede inhibir el proceso de fosforilación de múltiples receptores de tirosina quinasas (PDGFR β, VEGFR2, KIT en algunos tumores animales). El modelo muestra el efecto de inhibir el crecimiento del tumor o causar la regresión del tumor; y/o inhibir la metástasis tumoral. Los resultados experimentales in vitro muestran que el malato de sunitinib puede inhibir el crecimiento de células tumorales con expresión desregulada de los receptores tirosina quinasas (PDGFR, RET o KIT), y los resultados experimentales in vivo muestran que puede inhibir los vasos sanguíneos tumorales dependientes de PDGFRβ y VEGFR2. forma. Estudios toxicológicos Toxicidad por dosis repetidas: Un estudio de dosis repetidas de 3 meses en monos (dosis de 2, 6, 12 mg/kg/día) estudió los efectos del fármaco en el sistema reproductivo femenino. La dosis de 12 mg/kg/día (aproximadamente). Se observaron cambios ováricos (disminución del desarrollo de los folículos) con dosis ≥ 2 mg/kg/día (aproximadamente 0,4 veces el AUC de la dosis diaria recomendada para humanos [RDD]). Se observaron cambios uterinos (atrofia endometrial). En un estudio de dosis repetidas de 9 meses en monos, 6 mg/kg/día mostraron efectos en el útero y los ovarios además de atrofia vaginal (dosis diarias de 0,3, 1,5 y 6 mg/kg/día, las 6 mg/día La dosis de kg/día produjo un AUC promedio de aproximadamente 0,8 veces el AUC de la dosis diaria recomendada para humanos [RDD] durante 28 días de administración y 14 días sin administración). El nivel de efecto no tóxico no se determinó en el estudio de 3 meses; el nivel de dosis de efecto no tóxico en el estudio de 9 meses fue de 1,5 mg/kg/día. Toxicidad reproductiva: aunque sunitinib no afecta la fertilidad en ratas, puede afectar la fertilidad en humanos. No se encontró toxicidad reproductiva en ratas hembras administradas diariamente en dosis ≤5,0 mg/kg/día (0,5, 1,5, 5,0 mg/kg/día, administradas durante 21 días hasta el séptimo día de gestación, y la dosis promedio de 5 mg /kg/día producido El AUC fue aproximadamente 5 veces la dosis diaria recomendada en humanos [RDD] (AUC), sin embargo, se observó una toxicidad embrioletal significativa al nivel de dosis de 5,0 mg/kg. No se observó toxicidad reproductiva en ratas macho que recibieron sunitinib en dosis de 1, 3 o 10 mg/kg/día durante 58 días antes del apareamiento con hembras sin tratamiento previo. Sunitinib no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, el apareamiento, el índice de concepción o las pruebas de esperma (morfología, recuento de espermatozoides y motilidad) en dosis ≤10 mg/kg/día (la dosis de 10 mg/kg produjo un AUC promedio de aproximadamente 25,8 veces el AUC a la dosis diaria [RDD] de 50 mg/día). Administrar sunitinib durante ≥3 meses a macacos con placas de crecimiento permeables (dosis de 3 meses, 2, 6, 12 mg/kg/día; dosis de 8 ciclos, 0,3, 1,5, 6,0 mg/kg/día), según la dosis sistémica. Según los cálculos de exposición (AUC), la dosis fue superior a 0,4 veces la dosis diaria recomendada en humanos y se observó displasia de las placas de crecimiento de los huesos largos. A ratas en desarrollo se les administró sunitinib continuamente durante 3 meses (1,5, 5,0 y 15,0 mg/kg) o 5 ciclos de tratamiento (0,3, 1,5 y 6,0 mg/kg/día) en dosis ≥ 5 mg/día por kg (aproximadamente. 10 veces el nivel de RDD según el cálculo del AUC), se observaron anomalías esqueléticas, incluido el engrosamiento del cartílago epifisario del fémur y un aumento de las fracturas de tibia.
Además, se observó una mayor incidencia de caries dental en ratas con dosis de 5 mg/kg. La incidencia y gravedad de la displasia de las partes de crecimiento de los huesos largos están relacionadas con la dosis y son reversibles con la interrupción del tratamiento, excepto en los dientes. No se observó ningún nivel de dosis de efecto no tóxico en el experimento de monos que recibieron tratamiento continuo durante 3 meses, pero cuando los monos fueron tratados de forma intermitente durante 8 ciclos, el nivel de dosis de efecto no tóxico fue de 1,5 mg/kg/día. El nivel de dosis sin efectos tóxicos en huesos experimentales de ratas es ≤2 mg/kg/día. Genotoxicidad y carcinogenicidad: Sunitinib fue sometido a una serie de pruebas de genotoxicidad in vitro (mutación bacteriana [prueba de Ames], aberraciones cromosómicas de linfocitos humanos) y una prueba de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo, Sunitinib Ni no causa daño genético. Aunque no se han estudiado los efectos cancerígenos del sunitinib, los ratones transgénicos H2ras tratados con sunitinib a 0, 10, 25, 75 o 200 mg/kg/día durante 28 días mostraron tumores o anomalías en la hiperplasia de la glándula duodenal de Brunner.